ბრეზტრი  აეროსფერო

სუსპენზია თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ყოველი ერთჯერადი აქტივაცია (მიწოდებული დოზა) შეიცავს 5 მიკროგრამ ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატს, 9 მიკროგრამ გლიკოპირონიუმის ბრომიდს, რაც 7,2 მიკროგრამი გლიკოპირონიუმის ეკვივალენტია, და 160 მიკროგრამ ბუდესონიდს.

ეს შეესაბამება გაზომილ დოზას: ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატის 5,3 მიკროგრამი, გლიკოპირონიუმის ბრომიდის 9,6 მიკროგრამი, რაც ეკვივალენტურია 7,7 მიკროგრამი გლიკოპირონიუმის და ბუდესონიდი 170 მიკროგრამი.

დამხმარე ნივთიერებები

ნორფლურანი, 1,2-დისტეაროილ-სნ-გლიცერო-3-ფოსფოქოლინი კალციუმის ქლორიდი.

ფარმაცევტული ფორმა

ჰერმეტული ინჰალაცია, სუსპენზია. თეთრი სუსპენზია.

თერაპიული ჩვენება

ბრეზტრი აეროსფერო ნაჩვენებია ფილტვის საშუალო და მძიმე ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების (ფქოდ) მქონე პაციენტების შემანარჩუნებელი მკურნალობისთვის, რომლებიც სათანადოდ არ არიან გაკონტროლებულები საინჰალაციო კორტიკოსტეროიდის და ხანგრძლივი მოქმედების ბეტა2-აგონისტის კომბინაციით ან ხანგრძლივი მოქმედების ბეტა2-აგონისტისა და ხანგრძლივი   მოქმედების მუსკარინული ანტაგონისტის კომბინაციით (სიმპტომების           კონტროლისა და გამწვავების პროფილაქტიკისთვის).

დოზირება და მიღების მეთოდი 

რეკომენდებული და მაქსიმალური დოზაა ორი ინჰალაცია დღეში ორჯერ (ორი ინჰალაცია დილით და ორი ინჰალაცია საღამოს).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, ის უნდა მიიღონ, რაც შეიძლება მალე და შემდეგი დოზა უნდა მიიღონ ჩვეულ დროს. გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად არ შეიძლება ორმაგი დოზის ერთდროულად მიღება.

სპეციალური პოპულაციები ხანდაზმულები

ხანდაზმულ    პაციენტებში   დოზის კორექცია საჭირო არ არის.  

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენება შესაძლებელია რეკომენდებული დოზით თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი და ზომიერი დარღვევის მქონე პაციენტებში. მისი გამოყენება ასევე შეიძლება რეკომენდებული დოზით თირკმლის ფუნქციის მძიმე უკმარისობით ან თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ დიალიზს, მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (იხილეთ თავები „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“ და „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენება შესაძლებელია რეკომენდებული დოზით ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და ზომიერი დარღვევის მქონე პაციენტებში. ის ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას რეკომენდებული დოზით პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით, მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (იხილეთ თავები „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“ და „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

პედიატრიული პოპულაცია

ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენება ბავშვებსა და მოზარდებში (18 წლამდე) ფქოდ-ის ჩვენების დროს არ ხდება.

პრეპარატის მიღების მეთოდი საინჰალაციოდ გამოყენებისთვის.

მითითებები გამოყენებისთვის

სამკურნალო პროდუქტის სათანადო გამოყენების უზრუნველსაყოფად, ექიმმა ან ჯანდაცვის სხვა პროფესიონალმა პაციენტს უნდა აუხსნას ინჰალატორის სწორად გამოყენება, რომელიც ასევე რეგულარულად უნდა ამოწმებდეს პაციენტის ინჰალაციის ტექნიკის ადეკვატურობას. პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, წაიკითხოს და დაიცვას გამოყენების ინსტრუქცია, როგორც ეს მოცემულია გამოყენების ინსტრუქციაში.

შენიშვნა

მნიშვნელოვანია, რომ პაციენტებს მივაწოდოთ შემდეგი მითითებები:

• არ გამოიყენოთ ინჰალატორი, თუ საშრობმა საშუალებამ, რომელიც ფოლგის ჩანთაშია, გაჟონა მისი შეფუთვიდან. საუკეთესო შედეგისთვის ინჰალატორი გამოყენებამდე უნდა გათბეს ოთახის ტემპერატურამდე.
• მოამზადეთ ინჰალატორი. ამისთვის შეანჯღრიეთ ის და ჰაერში გააფრქვიეთ: ოთხჯერ პირველ გამოყენებამდე, ან ორჯერ, როდესაც ინჰალატორი არ გამოგიყენებიათ შვიდ დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში, ყოველკვირეული რეცხვის შემდეგ ან თუ ის დაგივარდათ.
• ჩამოიბანეთ პირი წყლით დოზის ინჰალაციის შემდეგ, რათა მინიმუმამდე დაიყვანოთ ოროფარინგეალური მიკოზის რისკი. არ გადაყლაპოთ.

ბრეზტრი აეროსფეროს გააქტიურებისას სუსპენზიის მოცულობა გამოიდევნება ჰერმეტული კონტეინერიდან. როდესაც პაციენტი შეისუნთქავს პირის ღრუს მეშვეობით ინჰალატორის მოქმედების პარალელურად, ნივთიერება მიჰყვება ჩასუნთქულ ჰაერს სასუნთქ გზებში.

პაციენტებს, რომლებსაც უჭირთ აქტივაციის კოორდინაცია შესუნთქვასთან ერთად, შეუძლიათ გამოიყენონ ბრეზტრი აეროსფერო სპეისერთან ერთად, რაც უზრუნველყოფს სამკურნალო პროდუქტის სათანადო გამოყენებას. ბრეზტრი აეროსფერო შეიძლება გამოიყენონ სპეისერის მოწყობილობებთან ერთად, მათ შორის Aerochamber Plus Flow-Vu (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ზემოთ „დამხმარე ნივთიერებებში“.

სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას

არ გამოიყენება გამწვავებისას.

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ არის ნაჩვენები ბრონქოსპაზმის მწვავე ეპიზოდების სამკურნალოდ, ანუ როგორც დაუყოვნებელი სიმპტომური თერაპია.

პარადოქსული ბრონქოსპაზმი ფორმოტეროლის/გლიკოპირონიუმის/ბუდესონიდის მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს პარადოქსული ბრონქოსპაზმი დოზის მიღების შემდეგ დაუყოვნებელი ხიხინისა და ქოშინის განვითარებით, რაც

 შეიძლება იყოს სიცოცხლისათვის საშიში. პარადოქსული ბრონქოსპაზმის შემთხვევაში ამ სამკურნალო პროდუქტით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. პაციენტი უნდა შეფასდეს და საჭიროების შემთხვევაში დაინიშნოს ალტერნატიული თერაპია.

დაავადების გაუარესება

რეკომენდებულია, რომ ამ სამკურნალო პროდუქტით მკურნალობა არ უნდა შეწყდეს უეცრად. თუ პაციენტები თვლიან, რომ მკურნალობა არაეფექტურია, მათ უნდა გააგრძელონ მკურნალობა, მაგრამ უნდა იყვნენ სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ. შემამსუბუქებელი ბრონქოდილატატორების მზარდი გამოყენება მიუთითებს ძირითადი მდგომარეობის გაუარესებაზე და მოითხოვს თერაპიის ხელახლა შეფასებას. ფქოდ-ის სიმპტომების უეცარი და პროგრესირებადი გაუარესება პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიშია და პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს დაუყოვნებელი სამედიცინო შეფასება.

კარდიოვასკულური ეფექტები

გულ-სისხლძარღვთა ეფექტები, როგორიცაა გულის არითმიები, მაგ. წინაგულების ფიბრილაცია და ტაქიკარდია, შეიძლება გამოვლინდეს მუსკარინული რეცეპტორების ანტაგონისტებისა და სიმპატომიმეტიური საშუალებების, მათ შორის გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის მიღების შემდეგ. ეს სამკურნალო პროდუქტი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციენტებში კლინიკურად მნიშვნელოვანი არაკონტროლირებადი და მძიმე გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით, როგორიცაა არასტაბილური გულის იშემიური დაავადება, მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, კარდიომიოპათია, გულის არითმიები და გულის მძიმე უკმარისობა.

ასევე სიფრთხილეა საჭირო პაციენტების მკურნალობისას QTc ინტერვალის ცნობილი ან საეჭვო გახანგრძლივებისას (QTc > 450 მილიწამი მამაკაცებისთვის, ან > 470 მილიწამი ქალებისთვის), რაც თანდაყოლილია ან გამოწვეულია მედიკამენტებით.

სისტემური კორტიკოსტეროიდების ეფექტები

სისტემური ეფექტები შეიძლება განვითარდეს ნებისმიერი ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდის გამოყენებისას, განსაკუთრებით მაღალი დოზებისას, რომლებიც ინიშნება ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში. ეს ეფექტები გაცილებით ნაკლებად სავარაუდოა ინჰალაციით მკურნალობისას, ვიდრე ორალური კორტიკოსტეროიდების შემთხვევაში. შესაძლო სისტემური ეფექტები მოიცავს კუშინგის სინდრომს, კუშინგოიდის მახასიათებელ ნიშნებს, თირკმელზედა ჯირკვლის სუპრესიას, ძვლის მინერალური სიმკვრივის დაქვეითებას, კატარაქტას და გლაუკომას. ძვლის სიმკვრივეზე პოტენციური ზემოქმედება გასათვალისწინებელია განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მაღალ დოზებს ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში, რომლებსაც აქვთ ოსტეოპოროზის განვითარების თანმხლები რისკ-ფაქტორები.

მხედველობასთან დაკავშირებული დარღვევები

მხედველობის დარღვევა შეიძლება გამოვლინდეს კორტიკოსტეროიდების სისტემური და ადგილობრივი გამოყენებისას. თუ პაციენტს აღენიშნება ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა მხედველობის დაბინდვა ან მხედველობის სხვა დარღვევები, პაციენტი უნდა დაენიშნოს ოფთალმოლოგთან კონსულტაცია შესაძლო მიზეზების შეფასების მიზნით, რომლებიც შეიძლება მოიცავდეს კატარაქტას, გლაუკომას ან იშვიათ დაავადებებს, როგორიცაა ცენტრალური სეროზული ქორიორეტინოპათია (CSCR), რაც გამოვლინდა სისტემური და ადგილობრივი კორტიკოსტეროიდების გამოყენების შემდეგ (იხილეთ თავი „გვერდითი ეფექტები“).

პერორალური თერაპიიდან გადასვლა

განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც გადმოდიან პერორალური სტეროიდების მკურნალობიდან, რადგან ისინი შეიძლება დარჩნენ თირკმელზედა ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევის რისკის ქვეშ დიდი ხნის განმავლობაში. პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებოდათ კორტიკოსტეროიდების მაღალი დოზებით თერაპია ან ხანგრძლივი მკურნალობა საინჰალაციო კორტიკოსტეროიდების უმაღლესი რეკომენდებული დოზით, ასევე შეიძლება იყვნენ რისკის ქვეშ. ამ პაციენტებმა შეიძლება გამოავლინონ თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობის ნიშნები და სიმპტომები მძიმე სტრესის დროს. დამატებითი სისტემური კორტიკოსტეროიდებით გადაფარვა უნდა გაითვალისწინონ სტრესის ან არჩევითი ქირურგიული ჩარევის დროს.

პნევმონია ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში

პნევმონიის სიხშირის ზრდა, მათ შორის პნევმონია, რომელიც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას, დაფიქსირდა ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ინჰალაციურ კორტიკოსტეროიდებს. არსებობს გარკვეული მტკიცებულება პნევმონიის გაზრდილი რისკის შესახებ მზარდ სტეროიდების დოზასთან ერთად, მაგრამ ეს არ არის გამოვლენილი ცალსახად ყველა კვლევაში.

არ არსებობს საბოლოო კლინიკური მტკიცებულება ინჰალაციურ კორტიკოსტეროიდულ პროდუქტებს შორის პნევმონიის რისკის სიდიდის ჯგუფებს შორის განსხვავებების შესახებ. ექიმები ყურადღებით უნდა იყვნენ ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში პნევმონიის შესაძლო განვითარებასთან დაკავშირებით, რადგან ასეთი ინფექციების კლინიკური ნიშნები ემთხვევა ფქოდ-ის გამწვავების სიმპტომებს. ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში პნევმონიის რისკ-ფაქტორებს მიეკუთვნება თამბაქოს მოხმარება, ხანდაზმული ასაკი, სხეულის მასის დაბალი ინდექსი (BMI) და მძიმე ფორმის ფქოდ.

ჰიპოკალიემია

პოტენციურად სერიოზული ჰიპოკალიემია შეიძლება გამოიწვიოს β2-აგონისტების თერაპიამ. მას აქვს პოტენციალი გამოიწვიოს არასასურველი კარდიო-ვასკულარული ეფექტები. განსაკუთრებული სიფრთხილეა რეკომენდებული მძიმე ფქოდ-ის დროს, რადგან ეს ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს ჰიპოქსიით. ჰიპოკალიემია შეიძლება ასევე გაძლიერდეს სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული მკურნალობით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპოკალიემია, როგორიცაა ქსანტინის წარმოებულები, სტეროიდები და შარდმდენები (იხილეთ „წამალთაშორისი ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“).

ჰიპერგლიკემია

β2-ადრენერგული აგონისტების მაღალი დოზების ინჰალაციამ შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში გლუკოზის მომატება. შესაბამისად, მკურნალობის დროს შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში დადგენილი გაიდლაინების დაცვით სისხლში გლუკოზის მონიტორინგი უნდა მოხდეს.

თანაარსებული მდგომარეობები

ეს სამკურნალო პროდუქტი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ თირეოტოქსიკოზის მქონე პაციენტებში.

ანტიქოლინერგული აქტივობა

მისი ანტიქოლინერგული აქტივობის გამო, ეს სამკურნალო პროდუქტი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციენტებში პროსტატის სიმპტომური ჰიპერპლაზიით, შარდის შეკავებით ან ვიწროკუთხოვანი გლაუკომით. პაციენტები უნდა მიეწოდოთ ინფორმაცია ვიწროკუთხოვანი მწვავე გლაუკომის ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და უნდა იცოდნენ რომ შეწყვიტონ ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენება და დაუყოვნებლივ მიმართონ ექიმს, თუ რომელიმე ეს ნიშანი ან სიმპტომი განვითარდება.

ამ სამკურნალო პროდუქტის სხვა ანტიქოლინერგულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხილეთ თავი „წამალთაშორისი ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“).

თირკმლის უკმარისობა

იმის გამო, რომ გლიკოპირონიუმი ძირითადად გამოიყოფა თირკმლებით, პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი<30მლ/წთ), მათ შორის თირკმლის დაავადების ბოლო სტადიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ დიალიზს, მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ამ სამკურნალო პროდუქტით მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ეს სამკურნალო პროდუქტი გამოიყენება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“). ეს პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ პოტენციური გვერდითი რეაქციების გამო.

 

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

წამალთაშორისი ურთიერთქმედების კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა ამ სამკურნალო პროდუქტით, თუმცა, in vitro კვლევების საფუძველზე მეტაბოლური ურთიერთქმედების პოტენციალი მიჩნეულია რომ დაბალია (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“). ფორმოტეროლი არ აინჰიბირებს CYP450 ენზიმებს სამკურნალო კონცენტრაციებში (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“). ბუდესონიდი და გლიკოპირონიუმი არ აინჰიბირებს და არ ახდენს CYP450 ენზიმების ინდუცირებას სამკურნალო კონცენტრაციებში.

ბუდესონიდის მეტაბოლიზმი ძირითადად განპირობებულია CYP3A4-ით (იხილეთ თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“). ერთდროული მკურნალობა CYP3A ძლიერი ინჰიბიტორებით, მაგ. მოსალოდნელია, რომ იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები და კობიცისტატის შემცველი პროდუქტები გაზრდის სისტემური გვერდითი ეფექტების რისკს და თავიდან უნდა იქნას აცილებული, თუ სარგებელი არ აღემატება სისტემური კორტიკოსტეროიდებით გამოწვეული გვერდითი რეაქციების მომატებულ რისკს, ამ შემთხვევაში პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ სისტემური კორტიკოსტეროიდების შედეგად განვითარებული არასასურველი რეაქციების გამო. ამას ლიმიტირებული კლინიკური მნიშვნელობა აქვს მოკლევადიანი (1-2 კვირა) მკურნალობისთვის.

შეზღუდული მონაცემები მაღალი დოზით ინჰალაციით მიღებული ბუდესონიდის ამ ურთიერთქმედების შესახებ მიუთითებს, რომ პლაზმაში დონეების შესამჩნევი მატება (საშუალოდ ოთხჯერ) შეიძლება მოხდეს, თუ იტრაკონაზოლი, 200 მგ დღეში ერთხელ, მიიღება ინჰალაციურ ბუდესონიდთან ერთად (ერთჯერადი დოზა 1000 მიკროგრამი).

ვინაიდან გლიკოპირონიუმი გამოიყოფა ძირითადად თირკმლების გზით, წამალთაშორისი ურთიერთქმედება შესაძლოა მოხდეს იმ სამკურნალო პროდუქტებთან, რომლებიც გავლენას ახდენს თირკმლებით გამოყოფის მექანიზმებზე. ინ ვიტრო, გლიკოპირონიუმი არის სუბსტრატი თირკმლის გადამტანებისთვის OCT2 და MATE1/2K. ციმეტიდინის, OCT2-ისა და MATE1-ის ინჰიბიტორის მოქმედებამ ინჰალაციური გლიკოპირონიუმის დისპოზიციაზე აჩვენა მისი მთლიანი სისტემური ექსპოზიციის (AUC0-t) შეზღუდული ზრდა 22%-ით და თირკმლის კლირენსის მცირე დაქვეითება 23%-ით ციმეტიდინთან ერთდროული მიღების გამო.

ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება

სხვა ანტიმუსკარინული და სიმპათომიმეტიკური საშუალებები

ამ სამკურნალო პროდუქტის ერთდროული გამოყენება სხვა ანტიქოლინერგულ და/ან ხანგრძლივი მოქმედების β2-ადრენერგულ აგონისტებთან, რომლებიც შეიცავს სამკურნალო საშუალებებს, არ არის შესწავლილი და არ არის რეკომენდებული, რადგან მას შეუძლია გააძლიეროს ცნობილი საინჰალაციო მუსკარინული ანტაგონისტის ან β2-ადრენერგული აგონისტის გვერდითი რეაქციები (იხილეთ თავი „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“ და თავი „ზედოზირება“).

ბეტა-ადრენერგული სხვა სამკურნალო პროდუქტების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პოტენციური ჯამური ეფექტი; ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო ბეტა-ადრენერგული სხვა სამკურნალო საშუალებების ფორმოტეროლთან ერთად დანიშვნისას.

მედიკამენტებით გამოწვეული ჰიპოკალიემია

შესაძლო საწყისი ჰიპოკალიემია შეიძლება გაძლიერდეს თანმხლები მედიკამენტების გამოყენებისას, მათ შორის ქსანტინის წარმოებულებით, სტეროიდებით და არაკალიუმშემნახველი დიურეზული საშუალებებით (იხილეთ თავი „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“). ჰიპოკალიემიამ შეიძლება გაზარდოს არითმიისადმი მიდრეკილება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დიგიტალისის გლიკოზიდებით.

β-ადრენერგული ბლოკატორები

β-ადრენერგულ ბლოკატორებს (თვალის წვეთების ჩათვლით) შეუძლია შეასუსტოს ან დათრგუნოს ფორმოტეროლის მოქმედება. თავიდან უნდა იქნას აცილებული β-ადრენერგული ბლოკატორების ერთდროული გამოყენება, თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აღემატება პოტენციურ რისკს. თუ საჭიროა β-ადრენერგული ბლოკატორები, სასურველია კარდიო-სელექტიური β-ადრენერგული ბლოკატორების გამოყენება.

სხვა ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება

ქინიდინთან, დიზოპირამიდთან, პროკაინამიდთან, ანტიჰისტამინურ საშუალებებთან, მონოამინის ოქსიდაზას ინჰიბიტორებთან, ტრიციკლურ ანტიდეპრესანტებთან და ფენოთიაზინებთან ერთად მკურნალობამ შეიძლება გაახანგრძლივოს QT ინტერვალი და გაზარდოს პარკუჭოვანი არითმიის რისკი. დამატებით, L-დოპამ, L-თიროქსინმა, ოქსიტოცინმა და ალკოჰოლმა შეიძლება გააუარესოს გულის ამტანობა ბეტა2-სიმპათომიმეტიკური საშუალებების მიმართ. მონოამინოქსიდაზას ინჰიბიტორებთან ერთად მკურნალობამ მსგავსი თვისებების მქონე სამკურნალო საშუალებების ჩათვლით, როგორიცაა ფურაზოლიდონი და პროკარბაზინი, შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერტენზიული რეაქციები.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანესთეზიას ჰალოგენირებული ნახშირწყალბადების თანმხლები გამოყენებით, არითმიის რისკი მომატებულია.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ორსულ ქალებში ბუდესონიდის, გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის გამოყენების შესახებ მონაცემები არ არსებობს ან შეზღუდულია.

მონაცემები საინჰალაციო ბუდესონიდის გამოყენების შესახებ 2500-ზე მეტ ექსპოზიციურ ორსულობაში მიუთითებს ბუდესონიდთან დაკავშირებული ტერატოგენული რისკის გაზრდის არარსებობაზე. ადამიანებში ერთჯერადი დოზის კვლევებმა აჩვენა, რომ ძალიან მცირე რაოდენობით გლიკოპირონიუმი გადის პლაცენტურ ბარიერს.

არ არსებობს გამოცდილება ან მტკიცებულება უსაფრთხოების საკითხებთან დაკავშირებით პროპელანტის ნორფლურანის (HFA134a) გამოყენების შესახებ ორსულობის ან ლაქტაციის პერიოდში. თუმცა, კვლევებმა HFA134a-ს ზემოქმედების შესახებ რეპროდუქციულ ფუნქციაზე და ემბრიოფეტალურ განვითარებაზე ცხოველებში არ გამოავლინა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები.

ცხოველთა რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიური კვლევები არ ჩატარებულა ამ სამკურნალო საშუალების გამოყენებით. ბუდესონიდმა გამოავლინა ემბრიოფეტალური ტოქსიურობა ვირთხებსა და კურდღლებში, რაც გლუკოკორტიკოიდების კლასის ეფექტია. ძალიან მაღალი დოზებისას/სისტემური ექსპოზიციის დონეზე, ფორმოტეროლმა გამოიწვია იმპლანტაციის დაკარგვა, ასევე დაბადებისას წონის და ადრეული პოსტნატალური გადარჩენის შემცირება, მაშინ როცა გლიკოპირონიუმს არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი გავლენა რეპროდუქციაზე (იხილეთ თავი „პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები“).

ორსულ ქალებში ამ სამკურნალო პროდუქტის დანიშვნა უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ დედისთვის მოსალოდნელი სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის არსებულ პოტენციურ რისკს.

ძუძუთი კვება

კლინიკურმა ფარმაკოლოგიურმა კვლევამ აჩვენა, რომ საინჰალაციო ბუდესონიდი გამოიყოფა დედის რძეში. თუმცა, ბუდესონიდი არ აღმოჩნდა მეძუძური ჩვილის სისხლის ნიმუშებში. ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების მიხედვით, ბავშვის პლაზმაში კონცენტრაცია შეფასებულია რომ არის დედის პლაზმაში კონცენტრაციის 0,17%-ზე ნაკლები. შესაბამისად, ბუდესონიდის გამო არანაირი ეფექტი არ არის მოსალოდნელი ძუძუთი კვებაზე მყოფ ბავშვებში, რომელთა დედები იღებენ ამ სამკურნალო პროდუქტის თერაპიულ დოზებს. უცნობია გამოიყოფა თუ არა გლიკოპირონიუმი ან ფორმოტეროლი დედის რძეში. დაფიქსირებულია ვირთაგვებში გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის დედის რძეში გადასვლის მტკიცებულება.

ძუძუთი კვების პერიოდში ამ სამკურნალო პროდუქტის შეყვანა უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ დედისთვის მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება ბავშვისთვის არსებულ შესაძლო რისკს.

ფერტილობა

ვირთაგვებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა არასასურველი ეფექტები ფერტილობაზე მხოლოდ იმ დოზის დონეზე, რომელიც ადამიანში ფორმოტეროლის მაქსიმალურ ექსპოზიციაზე მეტია (იხილეთ თავი „პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები“). ბუდესონიდი და გლიკოპირონიუმი ინდივიდუალურად არ იწვევდა რაიმე უარყოფით გავლენას ვირთხებში ფერტილობაზე. ნაკლებად სავარაუდოა, რომ რეკომენდებული დოზით მიღებულმა ამ მედიკამენტმა გავლენა მოახდინოს ადამიანის ფერტილობაზე.

გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ბრეზტრი აეროსფეროს არანაირი ან უმნიშვნელო ზეგავლენა აქვს მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. თუმცა, თავბრუსხვევა იშვიათი გვერდითი მოვლენაა, რომელიც გათვალისწინებული უნდა იყოს ავტომობილის მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობისას.

გვერდითი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

უსაფრთხოების პროფილი ხასიათდება კორტიკოსტეროიდების, ანტიქოლინერგული და β2ადრენერგული კლასის ეფექტებით, რომლებიც დაკავშირებულია კომბინაციის ცალკეულ კომპონენტებთან. ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ამ სამკურნალო პროდუქტს, იყო პნევმონია (4.6%), თავის ტკივილი (2.7%) და საშარდე გზების ინფექცია (2.7%).

გვერდითი რეაქციების ცხრილი

გვერდითი რეაქციების ცხრილი ეფუძნება კლინიკურ კვლევებში ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენებით მიღებულ გამოცდილებას და ცალკეულ კომპონენტებთან დაკავშირებულ გამოცდილებას.

გვერდითი რეაქციების სიხშირე განისაზღვრება შემდეგი კონვენციის გამოყენებით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-<1/10), არახშირი (≥1/1000- -<1/100), იშვიათი (≥1/10000--<1/1,000), ძალიან იშვიათი (<1/10,000) და უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ცხრილი 1: გვერდითი რეაქციები სიხშირისა და სისტემის ორგანოთა კლასის მიხედვით (SOC)

სისტემის ორგანოთა კლასი	სასურველი ტერმინი	სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	პირის ღრუს კანდიდოზი, პნევმონია	ხშირი
იმუნური სისტემის დარღვევები	ჰიპერმგრძნობელობა	არახშირი
	ანგიონევროზული შეშუპება	უცნობია
ენდოკრინული დარღვევები	სისტემური გლუკოკორტიკოსტეროიდული ეფექტების ნიშნები ან სიმპტომები	ძალიან იშვიათი
	მაგ. თირკმელზედა ჯირკვლის ჰიპოფუნქცია
მეტაბოლიზმი და კვების დარღვევები	ჰიპერგლიკემია	ხშირი
ფსიქიური დარღვევები	შფოთვა უძილობა	ხშირი
	დეპრესია აღგზნება მოუსვენრობა ნერვოზულობა	არახშირი
	ნორმიდან გადახრილი ქცევა	ძალიან იშვიათი
ნერვული სისტემის დარღვევები	თავის ტკივილი თავბრუსხვევა კანკალი	ხშირი არახშირი
თვალის დარღვევები	მხედველობის დაბინდვა (იხილეთ თავი „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას) კატარაქტა გლაუკომა	უცნობია
გულის დარღვევები	პალპიტაცია	ხშირი
	სტენოკარდია ტაქიკარდია გულის არითმიები (წინაგულების ფიბრილაცია, სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია და ექსტრასისტოლები)	არახშირი
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები	დისფონია ხველა	ხშირი
	ყელის გაღიზიანება ბრონქოსპაზმი	არახშირი
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა იშვიათია სისხლჩაქცევები იშვიათია	ხშირი
	პირის სიმშრალე	არახშირი
კანი და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	სილურჯე	არახშირი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	კუნთების სპაზმი	ხშირი
	საშარდე გზების ინფექცია ხშირი	ხშირი
თირკმელებისა და საშარდე სისტემის დარღვევები	შარდის შეკავება	არახშირი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობა	ტკივილი გულმკერდის არეში	არახშირი

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

პნევმონია

KRONOS იყო 24-კვირიანი კვლევა სულ 1896 პაციენტში საშუალო და ძალიან მძიმე ფქოდ-ით (პროგნოზირებადი, სტანდარტული გადახრების [SD] 14% საშუალო პოსტბრონქოდილატაციური სკრინინგი FEV1 50%), რომელთაგან 26%-ს ჰქონდა ფქოდ-ის გამწვავება კვლევის დაწყებამდე ერთი წელი. დადასტურებული პნევმონიის შემთხვევების ინციდენტობა დაფიქსირებული 24 კვირამდე იყო 1.9% (12 პაციენტი) ბრეზტრი აეროსფეროსთვის (n=639), 1.6% (10 პაციენტი) ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატისთვის/გლიკოპირონიუმი (FOR/GLY) MDI 5/7.2 მიკროგრამი (n=625), 1.9% (6 პაციენტი) ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატისთვის/ბუდესონიდისთვის (FOR/BUD) MDI 5/160 მიკროგრამი (n=314) და 1.3% (4 პაციენტი) ღია დიზაინის ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატისთვის/ბუდესონიდი ტურბუჰალერი (FOR/BUD) TBH 6/200 მიკროგრამი (n=318). KRONOS-ში არ დაფიქსირებულა ბრეზტრი აეროსფეროთი გამოწვეული პნევმონიის ფატალური შემთხვევები.

ETHOS იყო 52 კვირიანი კვლევა სულ 8,529 პაციენტში (უსაფრთხო პოპულაციაში) საშუალო ან ძალიან მძიმე ფქოდ-ით და ზომიერი ან მძიმე გამწვავებების ანამნეზით წინა 12 თვის განმავლობაში (პროგნოზირებული, SD 10% საშუალო პოსტბრონქოდილატაციური სკრინინგი FEV1 43%). დადასტურებული პნევმონიის ინციდენტობა იყო 4.2% (90 პაციენტი) ბრეზტრი აეროსფეროსთვის (n=2144), 3.5% (75 პაციენტი) ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატისთვის/გლიკოპირონიუმი/ ბუდესონიდი (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7.2/80 მიკროგრამი (n=2124), 2.3% (48 სუბიექტი) FOR/GLY MDI 5/7.2 მიკროგრამი (n=2125) და 4.5% (96 სუბიექტი) FOR/BUD MDI 5/160 მიკროგრამი (n=2136). ETHOS-ის კვლევის დროს დაფიქსირდა პნევმონიის ხუთი ფატალური შემთხვევა კვლევის მკურნალობის ფაზაში (ორი FOR/GLY/BUD MDI 5/7.2/80, სამი FOR/GLY MDI და არცერთი ბრეზტრი აეროსფეროსთვის).

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ანგარიში

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის შესაძლებლობას იძლევა. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქცია ეროვნული ანგარიშის წარდგენის სისტემის მეშვეობით.

ზედოზირება

ზედოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს გადაჭარბებული ანტიქოლინერგული და/ან β2ადრენერგული ნიშნები და სიმპტომები; მათგან ყველაზე ხშირია მხედველობის დაბინდვა, პირის სიმშრალე, გულისრევა, კუნთების სპაზმი, ტრემორი, თავის ტკივილი, პალპიტაცია და სისტოლური ჰიპერტენზია. გადაჭარბებული დოზებით ქრონიკულად გამოყენებისას შეიძლება გამოვლინდეს გლუკოკორტიკოსტეროიდების სისტემური ეფექტები. ამ მედიკამენტის დოზის გადაჭარბების სპეციფიკური მკურნალობა არ არსებობს. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს დამხმარე მკურნალობა, საჭიროების შემთხვევაში, შესაბამისი მონიტორინგით.

ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი

სასუნთქი გზების ობსტრუქციული დაავადებების სამკურნალო საშუალებები,  ადრენერგული საშუალებები ანტიქოლინერგულ პრეპარატებთან კომბინაციაში, კორტიკოსტეროიდებთან სამმაგი კომბინაციების ჩათვლით.

ათქ კოდი: R03AL11.

მოქმედების მექანიზმი

ბრეზტრი აეროსფერო შეიცავს ბუდესონიდს, გლუკოკორტიკოსტეროიდს და ორ ბრონქოდილატატორს: გლიკოპირონიუმს, ხანგრძლივი მოქმედების მუსკარინულ ანტაგონისტს (ანტიქოლინერგული) და ფორმოტეროლს, ხანგრძლივი მოქმედების β2-ადრენერგულ აგონისტს.

ბუდესონიდი არის გლუკოკორტიკოსტეროიდი, რომელსაც ინჰალაციისას აქვს სწრაფი (საათის განმავლობაში) და დოზადამოკიდებული ანთების საწინააღმდეგო მოქმედება სასუნთქ გზებში.

გლიკოპირონიუმი არის ხანგრძლივი მოქმედების მუსკარინული ანტაგონისტი, რომელსაც ხშირად ანტიქოლინერგულ საშუალებას უწოდებენ. ანტიქოლინერგული პრეპარატების ძირითადი სამიზნეა სასუნთქ გზებში განლაგებული მუსკარინული რეცეპტორები. სასუნთქ გზებში იგი ავლენს ფარმაკოლოგიურ ეფექტს გლუვ კუნთზე M3 რეცეპტორის ინჰიბირებით, რაც იწვევს ბრონქოდილატაციას. ანტაგონიზმი არის კონკურენტული და შექცევადი.

მეთილქოლინისა და აცეტილქოლინით გამოწვეული ბრონქოკონსტრიქციული ეფექტების პრევენცია იყო დოზადამოკიდებული და გრძელდებოდა 12 საათზე მეტ ხანს.

ფორმოტეროლი არის სელექციური β2-ადრენერგული აგონისტი, რომელიც ინჰალაციისას იწვევს ბრონქების გლუვი კუნთების სწრაფ და ხანგრძლივ რელაქსაციას პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სასუნთქი გზების შექცევადი ობსტრუქცია. ბრონქოდილატაციური ეფექტი დოზაზეა დამოკიდებული, ეფექტი იწყება ინჰალაციის შემდეგ 1-3 წუთში. ეფექტის ხანგრძლივობა ერთჯერადი დოზის მიღებიდან მინიმუმ 12 საათია.

კლინიკური ეფექტურობა

ბრეზტრი აეროსფეროს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა პაციენტებში საშუალო ან ძალიან მძიმე ფქოდ-ით ორ რანდომიზებულ, პარალელური ჯგუფის მქონე კვლევაში, ETHOS და KRONOS. ორივე კვლევა იყო მულტიცენტრული, ორმაგად ბრმა კვლევები. პაციენტებს ჰქონდათ სიმპტომები ფქოდ-ის შეფასების ტესტით (CAT) ქულა ≥10, როდესაც იღებდნენ ორ ან მეტ ყოველდღიურ შემანარჩუნებელ თერაპიას სკრინინგამდე მინიმუმ 6 კვირით ადრე.

ETHOS იყო 52-კვირიანი კვლევა (N=8588 რანდომიზებული; 60% მამაკაცი, საშუალო ასაკი 65 წელი), რომელმაც შეადარა ბრეზტრი აეროსფეროს, ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატის/გლიკოპირონიუმს (FOR/GLY) MDI 5/7.2 მიკროგრამი და ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატის/ბუდესონიდის (FOR/BUD) MDI 5/160 მიკროგრამი ორჯერ ინჰალაცია დღეში ორჯერ. პაციენტებს ჰქონდათ საშუალო ან ძალიან მძიმე ფქოდ (პოსტბრონქოდილატაციური FEV1 ≥25%-<65% პროგნოზირებადი) და უნდა ჰქონოდათ ფქოდის ერთი ან მეტი საშუალო ან მძიმე გამწვავების ისტორია სკრინინგამდე ერთი წლის განმავლობაში. საშუალო, მძიმე და ძალიან მძიმე ფქოდ-ის მქონე პაციენტების წილი იყო შესაბამისად 29%, 61% და 11%. საშუალო ბაზისურ ეტაპზე FEV1 ყველა ჯგუფში იყო 1,021-1,066 მლ, და სკრინინგის დროს საშუალო პოსტ-ბრონქოდილატაციური პროცენტი პროგნოზირებადი FEV1 იყო 43% და საშუალო CAT ქულა იყო 19.6. ETHOS კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ფქოდ-ის საშუალო ან მძიმე გამწვავების სიხშირე ბრეზტრი აეროსფეროსთვის FOR/GLY MDI-თან და FOR/BUD MDI-თან შედარებით.

KRONOS იყო 24-კვირიანი კვლევა (N=1,902 რანდომიზებული; 71% მამაკაცი, საშუალო ასაკი 65 წელი), რომელმაც შეადარა ბრეზტრი აეროსფეროს, FOR/GLY MDI-ის 5/7.2 მიკროგრამი, FOR/BUD MDI-ის 5/160 მიკროგრამი, ორი ინჰალაცია დღეში ორჯერ, და ღია დიზაინის აქტიური კომპარატორი ფორმოტეროლის ფუმარატის დიჰიდრატი/ბუდესონიდი ტურბუჰალერი (FOR/BUD TBH) 6/200 მიკროგრამი. პაციენტებს აღენიშნებოდათ საშუალო ან ძალიან მძიმე ფქოდ (პოსტბრონქოდილატაციური FEV1 ≥25% -<80% პროგნოზირებადი). საშუალო, მძიმე და ძალიან მძიმე ფქოდ-ის მქონე პაციენტების წილი იყო შესაბამისად 49%, 43% და 8%. საშუალო ბაზისურ ეტაპზე FEV1 ყველა ჯგუფში იყო 1,050-1,193 მლ, და სკრინინგის დროს საშუალო პოსტ-ბრონქოდილატაციური პროცენტი პროგნოზირებდა FEV1 იყო 50%, პაციენტების 26%-ზე მეტმა აღნიშნა ერთი ან უფრო მეტი საშუალო ან მძიმე ფქოდ გამწვავების ისტორია გასულ წელს და CAT-ის საშუალო ქულა იყო 18.3. სუბიექტების ქვეჯგუფში იყო 28კვირიანი გაფართოება 52 კვირამდე მკურნალობა. KRONOS-ის კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილები იყო მკურნალობის დროს FEV1 ფართობი მრუდის ქვემოთ 0-4 საათიდან (FEV1 AUC0-4) 24 კვირის განმავლობაში ბრეზტრი აეროსფეროსთვის FOR/BUD MDI-თან შედარებით და მკურნალობის დროს ცვლილება ბაზისური ეტაპის დილით პრედოზირების FEV1 ყველაზე ქვედა წერტილში 24 კვირის განმავლობაში ბრეზტრი აეროსფეროსთვის FOR/GLY MDI-თან შედარებით.

კვლევის დაწყებისას, ფქოდ-ის ყველაზე ხშირი მედიკამენტები აღნიშნული ETHOS და KRONOS კვლევებში იყო ICS+LABA+LAMA (39%, 27% შესაბამისად), ICS+LABA (31%, 38% შესაბამისად) და LAMA+LABA (14%). 20% შესაბამისად).

ეფექტი გამწვავებებზე

საშუალო ან მძიმე გამწვავებები

52-კვირიან ETHOS კვლევაში ბრეზტრი აეროსფერომ მნიშვნელოვნად შეამცირა საშუალო/მძიმე გამწვავებების წლიური მაჩვენებელი მკურნალობის დროს 24%-ით (95% CI: 17, 31; p<0.0001) FOR/GLY MDI-თან შედარებით (მაჩვენებელი; 1.08 vs 1.42 მოვლენები პაციენტის მიხედვით წელიწადში) და 13% (95% CI: 5, 21; p=0.0027) შედარებით FOR/BUD MDI (მაჩვენებელი; 1.08 vs 1.24 მოვლენები პაციენტის მიხედვით წელიწადში).

24 კვირის განმავლობაში KRONOS კვლევის დროს ფქოდ-ის საშუალო/მძიმე გამწვავების წლიურ მაჩვენებელზე დაფიქსირებული სარგებელი, როგორც წესი, შეესაბამებოდა ETHOS-ში დაფიქსირებულ სარგებელს. გაუმჯობესება FOR/GLY MDI-თან შედარებით იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი; თუმცა გაუმჯობესებებმა FOR/BUD MDI-თან და FOR/BUD TBH-თან შედარებით არ მიაღწია სტატისტიკურ მნიშვნელობას.

მძიმე გამწვავებები (ჰოსპიტალიზაციის ან გარდაცვალების შედეგით)

ETHOS კვლევის დროს, ბრეზტრი აეროსფერომ რიცხობრივად შეამცირა მკურნალობის დროს მძიმე გამწვავებების წლიური მაჩვენებელი 16%-ით (95% CI: -3, 31; p=0.0944) FOR/GLY MDIთან შედარებით (მაჩვენებელი; 0.13 vs 0.15 მოვლენები პაციენტის მიხედვით წელიწადში) და მნიშვნელოვნად შეამცირა მკურნალობის დროს მძიმე გამწვავებების წლიური მაჩვენებელი 20%-ით (95% CI: 3, 34; p=0.0221) FOR/BUD MDI-თან შედარებით (მაჩვენებელი; 0.13 vs 0.16 მოვლენები პაციენტის მიხედვით წელიწადში).

ორივე კვლევაში, გამწვავებებზე სარგებელი დაფიქსირდა პაციენტებში საშუალო, მძიმე და ძალიან მძიმე ფქოდ-ით.

გავლენა ფილტვის ფუნქციაზე

ETHOS-სა და KRONOS კვლევების დროს ბრეზტრი აეროსფერომ გააუმჯობესა ფილტვის ფუნქცია მკურნალობის დროს (FEV1) FOR/GLY MDI-სა და FOR/BUD MDI-თან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 2 ETHOS-თვის და ცხრილი 3 KRONOS-თვის). იყო მდგრადი ეფექტი 24კვირიანი მკურნალობის პერიოდში ორივე კვლევაში და 52 კვირაზე მეტ პერიოდში ETHOS-ის დროს.

ცხრილი 2: ფილტვის ფუნქციის ანალიზი - ETHOS (სპირომეტრიული ქვეკვლევა)

		ბრეზტრი აეროსფერო (N=747)	FOR/GLY MDI (N=779)	FOR/BUD MDI (N=755)	მკურნალობის მხრივ განსხვავება 95% CI
					ბრეზტრი აეროსფერო vs. FOR/GLY MDI	ბრეზტრი აეროსფერო vs. FOR/BUD MDI
FEV1 (მლ) 24 კვირის განმავლობაში, LS საშუალო ცვლილება ბაზისური ეტაპიდან (SE)		129 (6.5)	86 (6.6)	53 (6.5)	43 mL (25, 60) p<0.0001	76 mL (58, 94) p<0.0001#
FEV1 AUC0-4 24 კვირის განმავლობაში; LS საშუალო ცვლილება		294 (6.3)	245 (6.3)	194 (6.3)	49 mL (31, 66) p<0.0001#	99 mL (82, 117) p<0.0001
ბაზისური (SE)	ეტაპიდან

# p-მნიშვნელობა არ არის მორგებული სიმრავლისთვის იერარქიული ტესტირების გეგმაში

LS = უმცირესი კვადრატები, SE = სტანდარტული შეცდომა, CI = სანდოობის ინტერვალები, N = კვლევაში ჩართული ყველა პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს კონკრეტული პრეპარატის ერთი დოზა მაინც

ცხრილი 3: ფილტვის ფუნქციის ანალიზი - KRONOS

	ბრეზტრი აეროსფერო (N=639)	FOR/ GLY MDI (N=625)	FOR/ BUD MDI (N=314)	FOR/ BUD TBH (N=318)	მკურნალობის მხრივ განსხვავება 95% CI
					ბრეზტრი აეროსფერო vs. FOR/GLY MDI	ბრეზტრი აეროსფერო vs. FOR/BUD MDI	ბრეზტრი აეროსფერო vs. FOR/BUD TBH
FEV1 (მლ) 24 კვირის განმავლობაში, LS საშუალო ცვლილება ბაზისური ეტაპიდან (SE)	147 (6.5)	125 (6.6)	73 (9.2)	88 (9.1)	22 მლ (4, 39) p=0.0139	74 მლ (52, 95) p <0.0001	59 მლ (38, 80) p<0.0001#
FEV1 AUC0-424 კვირის განმავლობაში; LS საშუალო ცვლილება ბაზისური ეტაპიდან (SE)	305 (8.4)	288 (8.5)	201 (11.7)	214 (11.5)	16 mL (-6, 38) p=0.1448#	104 mL (77, 131) p<0.0001	91 mL (64, 117) p<0.0001

# p-მნიშვნელობა არ არის მორგებული სიმრავლისთვის იერარქიული ტესტირების გეგმაში

LS = უმცირესი კვადრატები, SE = სტანდარტული შეცდომა, CI = სანდოობის ინტერვალები, N = კვლევაში ჩართული ყველა პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს კონკრეტული პრეპარატის ერთი დოზა მაინც.

სიმპტომების შემსუბუქება

ETHOS კვლევის დროს საბაზისო ეტაპზე საშუალო დისპნოეს ქულა მერყეობდა 5.8-დან 5.9მდე სამკურნალო ჯგუფებში. ბრეზტრი აეროსფერომ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ქოშინი (გაზომილი გარდამავალი დისპნოეს ინდექსის (TDI) ფოკალური ქულის გამოყენებით 24 კვირის განმავლობაში) FOR/GLY MDI-სთან შედარებით (0.40 ერთეული; 95% CI: 0.24, 0.55; p<0.0001) გაუმჯობესება შენარჩუნდა 52 კვირის განმავლობაში. KRONOS კვლევის დროს ბაზისური ეტაპის საშუალო დისპნოეს ქულა მერყეობდა 6.3-დან 6.5-მდე სამკურნალო ჯგუფებში. ბრეზტრი აეროსფერომ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ქოშინი 24 კვირის განმავლობაში FOR/BUD TBH-თან შედარებით (0.46 ერთეული; 95% CI: 0.16, 0.77; p=0.0031). გაუმჯობესებამ FOR/GLY MDI-სთან და FOR/BUD MDI-თან შედარებით არ მიაღწია სტატისტიკურ მნიშვნელობას.

ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული ცხოვრების ხარისხი

ETHOS კვლევის დროს ბრეზტრი აეროსფერომ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა დაავადებისთვის სპეციფიური ჯანმრთელობის სტატუსი (როგორც შეფასებულია წმინდა გიორგის კლინიკის რესპირატორული კითხვარით [SGRQ] ჯამური ქულით) 24 კვირის განმავლობაში FOR/GLY MDI-თან შედარებით (გაუმჯობესება -1.62; 95% CI: -2.27, - 0.97; p<0.0001) და FOR/BUD MDI-თან შედარებით (გაუმჯობესება -1.38, 95% CI: -2.02, -0.73; p<0.0001). გაუმჯობესება შენარჩუნდა 52 კვირის განმავლობაში. KRONOS დროს გაუმჯობესებებმა FOR/GLY MDI-თან, FOR/BUD MDI-თან და FOR/BUD TBH-თან შედარებით არ მიაღწია სტატისტიკურ მნიშვნელობას.

დრო გარდაცვალების დადგომამდე

დრო გარდაცვალების დადგომამდე (ყველა მიზეზით) უფრო ხანგრძლივი იყო ბრეზტრი აეროსფეროსთან 160/7.2/5.0 მკურნალობის შემდეგ FOR/GLY MDI-თან და FOR/BUD MDI-თან შედარებით. დრო გარდაცვალების დადგომამდე ასევე უფრო ხანგრძლივი იყო ბუდესონიდით/გლიკოპირონიუმის/ფორმოტეროლის ფუმარატით 80/7.2/5.0 მკურნალობის შემდეგ FOR/GLY MDI-თან შედარებით, მაგრამ არა FOR/BUD MDI-თან შედარებით.

ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილობა

ETHOS კვლევის დროს გარდაცვლილი სუბიექტების უფრო დაბალი წილი (ყველა მიზეზი) იყო კვლევის დროს ბრეზტრი აეროსფეროსთან 160/7.2/5.0 (1.4%) FOR/GLY MDI-თან (2.6%), ისევე როგორც FOR/BUD MDI-თან (1.9%) შედარებით. კვლევის დროს, გარდაცვალების რისკი (ყველა მიზეზი) მნიშვნელოვნად უფრო დაბალი იყო ბრეზტრი აეროსფეროსთან 160/7.2/5.0 FOR/GLY MDI-თან შედარებით (HR [95% CI]; 0.513 [0.327, 0.803], არადარეგულირებული p=0.0035) და იყო რიცხობრივად უფრო დაბალი FOR/BUD MDI-თან შედარებით (HR [95% CI]; 0.717 [0.444, 1.156], p=0.1721. მსგავსი სარგებელი დაფიქსირდა მხოლოდ მკურნალობის დროს მონაცემების გამოყენებით.

ურგენტული მედიკამენტის გამოყენება

ETHOS კვლევის დროს, ბრეზტრი აეროსფერომ მნიშვნელოვნად შეამცირა მაშველი მედიკამენტის მკურნალობის დროს გამოყენება 24 კვირის განმავლობაში FOR/GLY MDI-თან შედარებით (მკურნალობის სხვაობა -0,51 შეფრქვევა/დღეში; 95% CI: -0,68, -0,34; p<0,0001) და FOR/ BUD MDI-თან შედარებით (მკურნალობის სხვაობა -0,37 შეფრქვევა/დღეში; 95% CI: -0,54, -0,20; p<0,0001). შემცირება შენარჩუნდა 52 კვირის განმავლობაში. KRONOS დროს განსხვავებები FOR/GLY MDI-თან, FOR/BUD MDI-თან და FOR/BUD TBH-თან შედარებით არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.

 

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ფორმოტეროლის, გლიკოპირონიუმის და ბუდესონიდის კომბინაციის ინჰალაციის შემდეგ, თითოეული კომპონენტის ფარმაკოკინეტიკა მსგავსი იყო, რაც გამოვლინდა თითოეული აქტიური ნივთიერების ცალკე შეყვანისას.

სპეისერის ეფექტი ამ სამკურნალო პროდუქტის გამოყენებამ Aerochamber Plus Flow-Vu სპეისერთან ერთად ჯანმრთელ მოხალისეებში გაზარდა ბუდესონიდისა და გლიკოპირონიუმის მთლიანი სისტემური ექსპოზიცია (როგორც გაიზომა AUC0-t-ით), შესაბამისად 33% და 55%-ით, ხოლო ფორმოტეროლის ექსპოზიცია უცვლელი იყო. პაციენტებში კარგი ინჰალაციის ტექნიკით, სისტემური ექსპოზიცია არ გაიზარდა სპეისერის გამოყენებისას.

აბსორბცია

ბუდესონიდი

ამ სამკურნალო პროდუქტის ინჰალაციური შეყვანის შემდეგ ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებში, ბუდესონიდის Cmax დაფიქსირდა 20-40 წუთში. წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა ამ სამკურნალო პროდუქტის განმეორებითი დოზის მიღებიდან დაახლოებით 1 დღის შემდეგ და ექსპოზიციის ხარისხი დაახლოებით 1,3-ჯერ მეტია, ვიდრე პირველი დოზის შემდეგ.

გლიკოპირონიუმი

ამ სამკურნალო პროდუქტის ინჰალაციის შემდეგ ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებში, გლიკოპირონიუმის Cmax დაფიქსირდა 6 წუთში. წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა ამ სამკურნალო პროდუქტის განმეორებითი დოზის მიღებიდან დაახლოებით 3 დღის შემდეგ და ექსპოზიციის ხარისხი დაახლოებით 1,8-ჯერ მეტია, ვიდრე პირველი დოზის შემდეგ.

ფორმოტეროლი

ამ სამკურნალო პროდუქტის ინჰალაციის შემდეგ ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებში, ფორმოტეროლის Cmax მიიღწევა 40-60 წუთში. წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა ამ სამკურნალო პროდუქტის განმეორებითი დოზის მიღებიდან დაახლოებით 2 დღის შემდეგ და ექსპოზიციის ხარისხი დაახლოებით 1,4-ჯერ მეტია, ვიდრე პირველი დოზის შემდეგ.

განაწილება

ბუდესონიდი

ბუდესონიდის განაწილების სავარაუდო მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში არის 1200 ლ, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება ბუდესონიდისთვის არის დაახლოებით 90%.

გლიკოპირონიუმი

გლიკოპირონიუმის განაწილების სავარაუდო მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში არის 5500 ლ, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით. 2-500 ნმოლ/ლ კონცენტრაციის დიაპაზონში, გლიკოპირონიუმის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება მერყეობდა 43%-დან 54%მდე.

ფორმოტეროლი

ფორმოტეროლის განაწილების სავარაუდო მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში არის 2400 ლ, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით. 10-500 ნმოლ/ლ კონცენტრაციის დიაპაზონში, ფორმოტეროლის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება მერყეობდა 46%-დან 58%მდე.

ბიოტრანსფორმაცია

ბუდესონიდი

ბუდესონიდი განიცდის დიდი ხარისხით ბიოტრანსფორმაციას (დაახლოებით 90%) ღვიძლში პირველი გავლისას დაბალი გლუკოკორტიკოსტეროიდული აქტივობის მეტაბოლიტებამდე. ძირითადი მეტაბოლიტების,       6β-ჰიდროქსი-ბუდესონიდის           და       16-ჰიდროქსიპრედნიზოლონის გლუკოკორტიკოსტეროიდული აქტივობა ნაკლებია ბუდესონიდის 1%-ზე.

გლიკოპირონიუმი

ლიტერატურაზე და ადამიანის ჰეპატოციტების ინ ვიტრო კვლევაზე დაყრდნობით, მეტაბოლიზმი მცირე როლს თამაშობს გლიკოპირონიუმის ზოგად ელიმინაციაში. აღმოჩნდა, რომ CYP2D6 იყო გლიკოპირონიუმის მეტაბოლიზმში ჩართული უპირატესი ფერმენტი.

ფორმოტეროლი

ფორმოტეროლის პირველადი მეტაბოლიზმი ხდება პირდაპირი გლუკურონიდაციით და Oდემეთილირებით, რასაც მოჰყვება კონიუგაცია არააქტიურ მეტაბოლიტებთან. მეორადი მეტაბოლური გზები მოიცავს დეფორმილაციას და სულფატის კონიუგაციას. CYP2D6 და CYP2C იდენტიფიცირებულია, როგორც ძირითადი პასუხისმგებელი O-დემეთილირებაზე.

ელიმინაცია

ბუდესონიდი

ბუდესონიდი გამოიყოფა მეტაბოლიზმის გზით, ძირითადად კატალიზური ფერმენტის CYP3A4-ით. ბუდესონიდის მეტაბოლიტები გამოიყოფა შარდში, ჩვეულებრივი ან კონიუგირებული ფორმით. შარდში გამოვლენილია უცვლელი ბუდესონიდის მხოლოდ უმნიშვნელო რაოდენობა. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგად მიღებული ბუდესონიდის ეფექტური ტერმინალური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 5 საათი.

გლიკოპირონიუმი

0.2 მგ რადიომონიშნული გლიკოპირონიუმის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, დოზის 85% იყო შარდში დოზის მიღებიდან 48 საათის შემდეგ, ხოლო რადიოაქტიურობის ნაწილი ასევე იყო ნაღველში. პოპულაციის  ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგად მიღებული გლიკოპირონიუმის ეფექტური ტერმინალური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 15 საათი.

ფორმოტეროლი

ფორმოტეროლის ექსკრეცია შეისწავლეს ექვს ჯანმრთელ სუბიექტში რადიომონიშნული ფორმოტეროლის ერთდროული მიღების შემდეგ პერორალური და ინტრავენური გზებით. ამ კვლევაში, წამალთან დაკავშირებული რადიოაქტიურობის 62% გამოიყო შარდით, ხოლო 24% გამოიყო განავლით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგად მიღებული ფორმოტეროლის ეფექტური ტერმინალური ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 10 საათი.

სპეციალური პოპულაციები

ასაკი, სქესი, რასა/ეთნიკურობა და წონა

ასაკის, სქესის ან წონის ეფექტის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის ბუდესონიდის, გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრებზე. არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავებები მთლიან სისტემურ ექსპოზიციაში (AUC) ყველა ნაერთისთვის ჯანმრთელ იაპონელ, ჩინელ და დასავლელ სუბიექტებს შორის. არასაკმარისი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არის ხელმისაწვდომი სხვა ეთნიკური წარმოშობის ან რასისთვის.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ამ სამკურნალო პროდუქტის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, იმის გამო, რომ როგორც ბუდესონიდი, ასევე ფორმოტეროლი ძირითადად გამოიყოფა ღვიძლის მეტაბოლიზმის მეშვეობით, შეიძლება მოსალოდნელია გაზრდილი ექსპოზიცია პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით. გლიკოპირონიუმი ძირითადად გამოიყოფა სისტემური ცირკულაციისგან თირკმლების ექსკრეციით და, შესაბამისად, მოსალოდნელი არ არის, რომ ღვიძლის ფუნქციის გაუარესება იმოქმედებს სისტემურ ექსპოზიციაზე.

თირკმლის უკმარისობა

კვლევები, რომლებიც შეაფასებს თირკმლის ფუნქციის გაუარესებას ბუდესონიდის,

გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის ფარმაკოკინეტიკაზე არ ჩატარებულა.

თირკმლის ფუნქციის გაუარესების ეფექტი ბუდესონიდის, გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის ექსპოზიციაზე 24 კვირამდე შეფასდა პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზში. გლომერულური ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარე (eGFR) მერყეობდა 31-192 მლ/წთ-ში, რაც წარმოადგენს თირკმელების ფუნქციის ზომიერი გაუარესების დიაპაზონს. სისტემური ექსპოზიციის სიმულაცია (AUC0-12) ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებში თირკმლის ფუნქციის ზომიერი გაუარესებით (eGFR 45 მლ/წთ) მიუთითებს გლიკოპირონიუმის დაახლოებით 68%-იან ზრდაზე ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებთან შედარებით, რომელთა თირკმლის ფუნქცია ნორმალურია (eGFR >90 მლ/წთ-ში). აღმოჩნდა, რომ თირკმლების ფუნქცია არ ახდენს გავლენას ბუდესონიდის ან ფორმოტეროლის ზემოქმედებაზე. ფქოდ-ის მქონე სუბიექტებს, რომლებსაც აქვთ როგორც დაბალი წონა, ასევე თირკმლების ფუნქციის ზომიერი და მძიმე გაუარესება, შეიძლება ჰქონდეთ გლიკოპირონიუმის სისტემური ექსპოზიციის დაახლოებითი გაორმაგება.

პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

არაკლინიკური მონაცემები არ ქმნის სპეციფიკურ საფრთხეს ადამიანებისთვის უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის, გენოტოქსიურობის და კანცეროგენული პოტენციალის ჩვეულებრივი კვლევების საფუძველზე.

არ ჩატარებულა ბუდესონიდის, გლიკოპირონიუმის და ფორმოტეროლის კომბინაციის კვლევები, რომლებიც შეეხება გენოტოქსიურობას, კანცეროგენულ პოტენციალს და ტოქსიურობას რეპროდუქციასა და განვითარებასთან მიმართებაში.

ცხოველთა რეპროდუქციის კვლევებში გამოვლინდა რომ გლუკოკორტიკოსტეროიდები, როგორიცაა ბუდესონიდი, იწვევს მალფორმაციებს (სასის ნაპრალი, ჩონჩხის მალფორმაციები). თუმცა, ცხოველებზე ექსპერიმენტების ეს შედეგები არ არის რელევანტური ადამიანებში რეკომენდებული დოზებისას (იხილეთ თავი „ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია“). ბუდესონიდმა თაგვებში არ აჩვენა სიმსივნური პოტენციალი. ვირთხებში დაფიქსირდა ჰეპატოცელულური სიმსივნეების გაზრდილი სიხშირე, რაც ითვლება კლასისთვის სპეციფიურ ეფექტად ვირთხებში კორტიკოსტეროიდების ხანგრძლივი ზემოქმედების შედეგად.

ცხოველთა რეპროდუქციის კვლევებმა ფორმოტეროლთან ერთად აჩვენა ფერტილობის ოდნავ დაქვეითება მამრ ვირთხებში მაღალი სისტემური ექსპოზიციისა და იმპლანტაციის დანაკარგების დროს, ასევე ადრეული პოსტნატალური გადარჩენისა და დაბადებისას წონის დაქვეითება მნიშვნელოვნად მაღალი სისტემური ექსპოზიციის დროს, ვიდრე მიიღწევა კლინიკური გამოყენების შემთხვევაში. საშვილოსნოს ლეიომიომების სიხშირის უმნიშვნელო მატება დაფიქსირდა ვირთხებსა და თაგვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფორმოტეროლით; ეფექტი, რომელიც ითვლება კლასისთვის სპეციფიურ ეფექტად მღრღნელებში β2ადრენორეცეპტორების აგონისტების მაღალი დოზების ხანგრძლივი ზემოქმედების შემდეგ. ცხოველთა რეპროდუქციის კვლევებმა გლიკოპირონიუმთან ერთად აჩვენა ვირთხისა და კურდღლის ნაყოფის წონის შემცირება და ვირთხების შთამომავლების სხეულის წონის დაბალი მატება ძუძუთი კვებისგან მოშორებამდე გაცილებით მაღალი სისტემური ექსპოზიციისას, ვიდრე მიიღწევა კლინიკური გამოყენების შემთხვევაში. ვირთხებსა და თაგვებში კანცეროგენობის მტკიცებულება არ გამოვლენილა.

შეუთავსებლობა არ ეხება.

ვარგისობის ვადა

პრეპარატი გამოიყენება ჩანთის გახსნიდან 3 თვის განმავლობაში.  იხილეთ ვარგისობის თარიღი გარე კოლოფზე ან ეტიკეტზე.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

არ შეინახოთ 30^°C-ზე ზემოთ ტემპერატურაზე. არ გამოიყენოთ 50°C-ზე უფრო მაღალ ტემპერატურაზე. არ გახვრეტოთ კონტეინერი წნევით. შეინახეთ მშრალ ადგილას.

შეფუთვის აღწერა და შედგენილობა

ბრეზტრი აეროსფერო არის ჰერმეტული გაზომილი დოზის ინჰალატორი, რომელიც შედგება ალუმინის შემოგარსული კონტეინერისგან, ყვითელი პლასტმასის აქტივატორისგან და თეთრი სატუჩისგან დამაგრებულ ნაცრისფერ პლასტმასის მტვრის თავსახურთან და დოზის ინდიკატორთან ერთად. თითოეული ინჰალატორი ინდივიდუალურად      შეფუთულია ფოლგის ლამინატის ჩანთაში, რომელიც შეიცავს ტენის შთანმთქმელ პაკეტს და შეფუთულია მუყაოს კოლოფში.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები პრეპარატის განადგურებისას

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად. ჰერმეტული კონტეინერი არ უნდა იყოს გატეხილი, გახვრეტილი ან დამწვარი, მაშინაც კი, როდესაც აშკარად ცარიელია.

გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

შეფუთვის ზომა

შეფუთვის ზომისთვის იხილეთ გარე მუყაოს კოლოფი.

სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

AstraZeneca AB,

SE-151 85 Södertälje

შვედეთი.

მწარმოებელი

AstraZeneca Dunkerque Production

224 Avenue de la Dordogne 59640 Dunkerque საფრანგეთი.