დუტაპროსტინი 0.5მგ/0.4მგ#28კაფს

დუტაპროსტინი

დუტასტერიდი USP 0.5 მგ / ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი USP 0.4 მგ

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

დუტაპროსტინი.

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

მყარი ჟელატინის თითოეულიკაფსულა შეიცავს: ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდს  USP 0.4 მგ და დუტასტერიდს USP 0.5 მგ.

დამხმარე ნივთიერებები:

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

მყარი ჟელატინის კაფსულა.

4. კლინიკური მაჩვენებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

პროსტატის კეთილთვისებიანი ჰიპერპლაზიის საშუალო და მძიმე სიმპტომების მკურნალობა (BPH).

შარდის მწვავე შეკავების რისკის შემცირება (AUR), და ქირურგიული ჩარევა პროსტატის კეთილთვისებიანი ჰიპერპლაზიის, საშუალო და მძიმე სიმპტომების მქონე პაციენტებში.

კლინიკურ კვლევებში შესწავლილი მკურნალობის ეფექტისა და პაციენტების პოპულაციების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 5.1.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

ზრდასრულები (მათ შორის ხანდაზმულები)

დუტაპროსტინის დღიური რეკომენდებული დოზაა: 1 კაფსულა ერთხელ დღეში (0.5 მგ/ 0.4 მგ).

აუცილებლობის შემთხვევაში, დუტაპროსტინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას დუტასტერიდისა და ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ჩასანაცვლებლად არსებულ ორმაგ თერაპიაში მკურნალობის გამარტივების მიზნით.

კლინიკური ჩვენების შემთხვევაში, შეიძლება განიხილებოდეს დუტასტერიდის ან ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მონოთერაპიის პირდაპირი გადასვლა დუტაპროსტინზე.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის ეფექტი დუტასტერიდ-ტამსულოზინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი. დოზის კორექცია არ არის საჭირო თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის ეფექტი დუტასტერიდ-ტამსულოზინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი და სიფრთხილეა საჭირო ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დანიშვნის დროს (იხ. პუნქტი 4.4 და სექცია 5.2). დუტაპროსტინი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (იხ. ნაწილი 4.3).

პედიატრიული მოსახლეობა

დუტასტერიდ-ტამსულოზინი უკუნაჩვენებია პედიატრიულ პოპულაციაში (18 წლამდე) (იხ. ნაწილი 4.3).

შეყვანის მეთოდი

პერორალური გამოყენებისთვის,

პაციენტებს უნდა აცნობონ, რომ კაფსულები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, ერთი და იგივე კვებიდან დაახლოებით 30 წუთის შემდეგ, ყოველდღე. კაფსულები არ უნდა დაღეჭოთ ან დააქუცმაცოთ. მყარ გარსში მდებარე დუტასტერიდის კაფსულის შიგთავსთან კონტაქტმა შეიძლება გამოიწვიოს ოროფარინქსის ლორწოვანი გარსის გაღიზიანება.

4.3 უკუჩვენებები

დუტაპროსტინი უკუნაჩვენებია:

- ქალებში, ბავშვებში და მოზარდებში (იხ. ნაწილი 4.6).

- პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ჰიპერმგრძნობელობა დუტასტერიდის, სხვა 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორების, ტამსულოზინის (ტამსულოზინით გამოწვეული ანგიონევროზის ჩათვლით), სოიოს, არაქისის ან სხვა დამხმარე ნივთიერებების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

- პაციენტებში ორთოსტატული ჰიპოტენზიის ანამნეზში.

- პაციენტები ღვიძლის მძიმე უკმარისობით.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

კომბინირებული თერაპია უნდა დაინიშნოს სარგებელი-რისკის ფრთხილად შეფასების შემდეგ გვერდითი ეფექტების (გულის უკმარისობის ჩათვლით) გაზრდილი რისკის გამო და ალტერნატიული მკურნალობის ვარიანტების განხილვის შემდეგ, მონოთერაპიის ჩათვლით.

პროსტატის კიბო და მოწინავე სიმსივნეები

4-წლიანი, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი REDUCE კვლევამ შეისწავლა დუტასტერიდის 0.5 მგ დღეში ეფექტი პროსტატის კიბოს განვითარების მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში (მათ შორის 50-დან 75 წლამდე ასაკის მამაკაცებში, PSA დონით 2.5-დან 10 მგ/მლ და პროსტატის უარყოფითი ბიოფსიით კვლევაში გაწევრიანებანდე 6 თვით ადრე) პლაცებოსთან შედარებით. ამ კვლევის შედეგებმა აჩვენა პროსტატის კიბოს Gleason 8 - 10 უფრო მაღალი სიხშირე მამაკაცებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დუტასტერიდით (n = 29, 0.9%) პლაცებოსთან შედარებით (n = 19, 0.6%). კავშირი დუტასტერიდსა და გლისონის 8-დან 10-მდე პროსტატის კიბოს შორის გაურკვეველია. ამიტომ, მამაკაცებს, რომლებიც იღებენ დუტაპროსტინს, რეგულარულად უნდა ჩაუტარდეთ პროსტატის კიბოს სკრინინგი (იხ. ნაწილი 5.1).

პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენი (PSA)

შრატში პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენის (PSA) კონცენტრაცია მნიშვნელოვანი კომპონენტია პროსტატის კიბოს გამოვლენაში. დუტაპროსტინი იწვევს შრატში PSA-ს საშუალო დონის შემცირებას დაახლოებით 50%-ით მკურნალობის დაწყებიდან 6 თვის შემდეგ.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დუტაპროსტინს, PSA-ს ახალი  საწყისი მდგომარეობა უნდა განისაზღვროს დუტაპროსტინით მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ. ამის შემდეგ რეკომენდებულია PSA მნიშვნელობების რეგულარულად მონიტორინგი. დუტაპროსტინის მიღებისას PSA-ს დონის ნებისმიერი დადასტურებული მატება  შეიძლება მიუთითებდეს პროსტატის კიბოს არსებობაზე ან დუტაპროსტინის თერაპიის შეუსაბამობაზე და ყურადღებით უნდა შეფასდეს, მაშინაც კი, მაშინაც კი, თუ ეს მნიშვნელობები კვლავ ნორმის ფარგლებშია მამაკაცებისთვის, რომლებიც არ იღებენ 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორს (იხილეთ ნაწილი 5.1). PSA მნიშვნელობის ინტერპრეტაციისას პაციენტში, რომელიც იღებს დუტასტერიდს, აუცილებელია მისი წინა PSA მნიშვნელობებთან შედარება.

დუტაპროსტინით მკურნალობა არ გამორიცხავს PSA-ს, როგორც პროსტატის კიბოს სადიაგნოსტიკო ინსტრუმენტის გამოყენებას ახალი  საწყისი მდგომარეობის დონის დადგენის შემდეგ.

შრატში PSA-ს მთლიანი დონე უბრუნდება  საწყისი მდგომარეობას მკურნალობის შეწყვეტიდან 6 თვის განმავლობაში. თავისუფალი და მთლიანი PSA-ს თანაფარდობა დუტაპროსტინის გავლენის ქვეშაც კი რჩება მუდმივი. თუ ექიმები აირჩევენ გამოიყენონ პროცენტ თავისუფალი PSA, როგორც  პროსტატის კიბოს გამოვლენის დამხმარე საშუალება  მამაკაცებში, რომლებიც გადიან დუტაპროსტინით თერაპიას, მისი მნიშვნელობის კორექტირება საჭირო არ იქნება.

დუტაპროსტინით თერაპიის დაწყებამდე და შემდგომ პერიოდულად, პაციენტებმა უნდა გაიარონ ციფრული რექტალური გამოკვლევა და სხვა სკრინინგები პროსტატის კიბოზე ან სხვა დაავადებებზე, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ იგივე სიმპტომები, რაც პროსტატის კიბოს.

გულ-სისხლძარღვთა სისტემის გართულებები

ორ 4-წლიან კლინიკურ კვლევაში, გულის უკმარისობის სიხშირე (აღწერილი მოვლენების კომპოზიტური ტერმინი, ძირითადად გულის უკმარისობა და გულის შეგუბებითი უკმარისობა) არ იყო მნიშვნელოვნად მაღალი იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დუტასტერიდს ალფა1-ადრენერგულ ანტაგონისტებთან, ძირითადად ტამსულოზინის, ვიდრე იმ პაციენტებში რომლებიც არ იღებდნენ ამ კომბინაციას. თუმცა, ამ კვლევებში გულის უკმარისობის სიხშირე უფრო დაბალი იყო ყველა აქტიური მკურნალობის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, და სხვა ხელმისაწვდომი მონაცემები დუტასტერიდის ან ალფა1-ადრენერგული ანტაგონისტების შესახებ არ ადასტურებს გულ-სისხლძარღვთა გაზრდილი რისკის დასკვნას (იხ. სექცია 5.1).

სარძევე ჯირკვლის ნეოპლაზია

იყო იშვიათი შეტყობინებები მამაკაცებში ძუძუს კიბოს შესახებ მამაკაცებში, რომლებიც იღებდნენ დუტასტერიდს კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ პერიოდში. თუმცა, ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა არ დაადგინა ძუძუს კიბოს გაზრდილი რისკი მამაკაცებში 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორების გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 5.1). ექიმებმა უნდა დაავალონ თავიანთ პაციენტებს დაუყოვნებლივ შეატყობინონ მკერდის ქსოვილში რაიმე ცვლილების შესახებ, როგორიცაა სიმაგრე ან ძუძუდან გამონადენი.

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტები თირკმლის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 10 მლ/წთ-ზე ნაკლები) სიფრთხილით უნდა მიუდგეთ, რადგან ეს პაციენტთა ეს ჯგუფი არ არის შესწავლილი.

ჰიპოტენზია

ორთოსტატული: ისევე როგორც სხვა ალფა1-ადრენერგული ანტაგონისტების შემთხვევაში, ტამსულოზინით მკურნალობის დროს შეიძლება მოხდეს არტერიული წნევის დაქვეითება, რამაც იშვიათ შემთხვევებში შეიძლება გამოიწვიოს სინკოპე. პაციენტები, რომლებიც იწყებენ დუტაპროსტინით მკურნალობას, უნდა გააფრთხილონ, რომ ორთოსტატული ჰიპოტენზიის პირველი ნიშნების გამოვლენისას (თავბრუსხვევა, სისუსტე) საჭიროა დაჯდნენ ან დაწვნენ, სანამ სიმპტომები არ გაქრება.

პოსტურალური ჰიპოტენზიის პოტენციალის შესამცირებლად, პაციენტი უნდა იყოს ჰემოდინამიურად სტაბილური ალფა1-ადრენერგულ ანტაგონისტზე PDE5 ინჰიბიტორების გამოყენების დაწყებამდე.

სიმპტომური: ალფა-ადრენერგული ბლოკატორები, მათ შორის ტამსულოზინი, სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს PDE5 ინჰიბიტორებთან ერთად (მაგ., სილდენაფილი, ტადალაფილი, ვარდენაფილი). ალფა1-ადრენერგული ანტაგონისტები და PDE5 ინჰიბიტორები არიან ვაზოდილატორები, რომლებსაც შეუძლიათ შეამცირონ არტერიული წნევა ამ ორი კლასის პრეპარატების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს სიმპტომური ჰიპოტენზია (იხ. პუნქტი 4.5).

ინტრაოპერაციული ფლოპი ირისის სინდრომი

ინტრაოპერაციული ფლოპი ირისის სინდრომი (IFIS, პატარა მოსწავლეს სინდრომის ვარიანტი) დაფიქსირდა კატარაქტის ოპერაციის დროს ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ან ადრე მკურნალობდნენ ტამსულოზინით. IFIS-მა შეიძლება გაზარდოს თვალის გართულებების რისკი ოპერაციის დროს და მის შემდეგ. ამიტომ არ არის რეკომენდებული დუტაპროსტინით თერაპიის დაწყება პაციენტებში, რომლებისაც დაგეგმილი აქვთ კატარაქტის ოპერაცია.

პრეოპერაციული შეფასებისას, კატარაქტის ქირურგებმა და ოფთალმოლოგიურმა გუნდებმა უნდა გაითვალისწინონ, იღებენ თუ არა კატარაქტის ოპერაციისთვის მომზადებული პაციენტები დუტაპროსტინს, რათა უზრუნველყონ შესაბამისი ზომების მიღება IFIS-ის სამკურნალოდ ოპერაციის დროს.

ტამსულოზინის შეწყვეტამ კატარაქტის ოპერაციამდე 1-2 კვირით ადრე შეიძლება ხელსაყრელი იყოს, მაგრამ კატარაქტის ოპერაციამდე თერაპიის შეწყვეტის სარგებელი და ხანგრძლივობა ჯერ არ არის დადგენილი.

არაჰერმეტული კაფსულა

დუტასტერიდი შეიწოვება კანში, ამიტომ ქალები, ბავშვები და მოზარდები უნდა მოერიდონ კონტაქტს არა ჰერმეტულ კაფსულებთან (იხ. ნაწილი 4.6). თუ შემთხვევით შეეხეთ არა ჰერმეტულ  კაფსულას, დაუყოვნებლივ ჩამოიბანეთ ადგილი საპნით და წყლით.

CYP3A4 და CYP2D6 ინჰიბიტორები

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან (მაგ., კეტოკონაზოლთან) ან, უფრო მცირე ზომით, ძლიერ CYP2D6 ინჰიბიტორებთან (მაგ. პაროქსეტინი) შეიძლება გაზარდოს ტამსულოზინის ექსპოზიცია (იხ. უკუჩვენებები). ამიტომ, ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორს და სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ  CYP3A4 ზომიერ ინჰიბიტორს, ძლიერ ან ზომიერ CYP2D6 ინჰიბიტორს ან CYP3A4 და CYP2D6 ინჰიბიტორების კომბინაციას ან პაციენტებში, რომლებიც ცნობილია როგორც CYP2D6-ის ცუდი მეტაბოლიზატორები.

ღვიძლის უკმარისობა

დუტაპროსტინის გამოყენება ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი. დუტაპროსტინი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. განყოფილებები 4.2, 4.3 და 5.2).

დამხმარე ნივთიერებები:

ეს წამალი შეიცავს Sunset Yellow-ს (E110), რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს ალერგიული რეაქციები.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

დუტაპროსტინთან წამლებთან ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. შემდეგი განცხადებები ასახავს ამჟამად ხელმისაწვდომ ინფორმაციას ცალკეული  კომპონენტების შესახებ

დუტასტერიდი

დუტასტერიდით მკურნალობის დროს შრატში PSA-ს დონის დაქვეითების და პროსტატის კიბოს გამოვლენის რეკომენდაციების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 4.4.

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება დუტასტერიდის ფარმაკოკინეტიკაზე

დუტასტერიდი გამოიყოფა ძირითადად მეტაბოლიზმით. ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს მეტაბოლიზმი კატალიზდება CYP3A4 და CYP3A5-ით. ფორმალური ურთიერთქმედების კვლევები ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან არ ჩატარებულა. თუმცა, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, დუტასტერიდის შრატში კონცენტრაცია იყო საშუალოდ 1,6-დან 1,8-ჯერ მეტი, შესაბამისად, პაციენტების მცირე რაოდენობაში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობდნენ ვერაპამილით ან დილთიაზემით (CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორები და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები), ვიდრე სხვა პაციენტებში. .

დუტასტერიდის ხანგრძლივმა კომბინაციამ პრეპარატებთან, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4 ფერმენტის ძლიერ ინჰიბიტორებს (მაგალითად, რიტონავირი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, პერორალურად მიღებული) შეიძლება გაზარდოს დუტასტერიდის კონცენტრაცია სისხლის შრატში. 5-ალფა რედუქტაზას შემდგომი ინჰიბირება დუტასტერიდის გაზრდილი ზემოქმედებით ნაკლებად სავარაუდოა. თუმცა, დუტასტერიდის დოზირების სიხშირის შემცირება შეიძლება განიხილებოდეს, თუ აღინიშნება გვერდითი მოვლენები. უნდა აღინიშნოს, რომ ფერმენტის დათრგუნვის შემთხვევაში, ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეიძლება კიდევ უფრო გახანგრძლივდეს და ახალი სტაბილური მდგომარეობის მისაღწევად შეიძლება საჭირო გახდეს 6 თვეზე მეტი ერთდროული თერაპია.

12 გ ქოლესტირამინის მიღებამ 5 მგ დუტასტერიდის ერთჯერადი დოზის მიღებიდან ერთი საათის შემდეგ არ იმოქმედა დუტასტერიდის ფარმაკოკინეტიკაზე.

დუტასტერიდის გავლენა პრეპარატების ფარმაკოკინეტიკაზე

მცირე კვლევაში (n = 24) ორი კვირის განმავლობაში ჯანმრთელ მამაკაცებში, დუტასტერიდმა (0.5 მგ დღეში) არ იმოქმედა ტამსულოზინის და ტერაზოზინის ფარმაკოკინეტიკაზე. ამ კვლევამ ასევე არ აღმოაჩინა ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედების მტკიცებულება.

დუტასტერიდი არ მოქმედებს ვარფარინისა და დიგოქსინის ფარმაკოკინეტიკაზე. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ დუტასტერიდი არ თრგუნავს/იწვევს CYP2C9-ს ან P-გლიკოპროტეინის გადამტანს.ინ ვიტრო ურთიერთქმედების კვლევები აჩვენებს, რომ დუტასტერიდი არ აინჰიბირებს ფერმენტებს CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ან CYP3A4.

ტამსულოზინი

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ერთდროულმა გამოყენებამ წამლებთან, რომლებსაც შეუძლია არტერიული წნევის დაქვეითება, მათ შორის ანესთეტიკები, PDE5 ინჰიბიტორები და ალფა1-ადრენერგული რეცეპტორების სხვა ანტაგონისტები, შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპოტენზიური ეფექტის გაზრდა. დუტასტერიდ-ტამსულოზინი არ უნდა იქნას გამოყენებული ალფა1-ადრენერგული რეცეპტორების სხვა ანტაგონისტებთან ერთად.

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის და კეტოკონაზოლის (CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორი) ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის Cmax და AUC შესაბამისად 2.2 და 2.8-ჯერ. ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის და პაროქსეტინის (ძლიერი CYP2D6 ინჰიბიტორი) ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის Cmax და AUC შესაბამისად 1,3 და 1,6-ჯერ. CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორთან ერთად მიღებისას, ექსპოზიციის მსგავსი მატება მოსალოდნელია CYP2D6-ის ცუდ მეტაბოლიზატორებში კარგ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით. CYP3A4 და CYP2D6 ინჰიბიტორების ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდთან ერთად მიღების ეფექტი კლინიკურად არ არის შეფასებული, მაგრამ არსებობს ტამსულოზინის ექსპოზიციის მნიშვნელოვანი გაზრდის შესაძლებლობა (იხ. ნაწილი 4.4).

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის (0,4 მგ) და ციმეტიდინის (400 მგ ყოველ ექვს საათში ექვსი დღის განმავლობაში) ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის კლირენსის შემცირება (26%) და AUC (44%) ზრდა. დუტასტერიდ-ტამსულოზინი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ციმეტიდინთან ერთად.

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდსა და ვარფარინს შორის წამლების ურთიერთქმედების საბოლოო კვლევები არ ჩატარებულა. შეზღუდული in vitro და in vivo კვლევების შედეგები არაზუსტია. თუმცა, დიკლოფენაკმა და ვარფარინმა შეიძლება გაზარდონ ტამსულოზინის ელიმინაციის სიჩქარე. სიფრთხილეა საჭირო ვარფარინისა და ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ერთდროული გამოყენებისას.

არანაირი ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ატენოლოლთან, ენალაპრილთან, ნიფედიპინთან ან თეოფილინთან ერთად მიღებისას. ფუროსემიდის ერთდროული გამოყენება იწვევს სისხლის პლაზმაში ტამსულოზინის დონის დაქვეითებას, მაგრამ ვინაიდან დონე რჩება ნორმის ფარგლებში, არ არის საჭირო დოზირების კორექტირება.

In vitro არც დიაზეპამი, პროპრანოლოლი, ტრიქლორმეთიაზიდი, ქლორმადინონი, ამიტრიპტილინი, დიკლოფენაკი, გლიბენკლამიდი და სიმვასტატინი არ ცვლის ტამსულოზინის თავისუფალ ფრაქციას ადამიანის პლაზმაში. ტამსულოზინი ასევე არ ცვლის დიაზეპამის, პროპრანოლოლის, ტრიქლორმეთიაზიდის და ქლორმადინონის თავისუფალ ფრაქციებს.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

დუტაპროსტინი უკუნაჩვენებია ქალებში გამოსაყენებლად. ორსულობაზე, ლაქტაციასა და ფერტილობაზე დუტაპროსტინის ეფექტების შესწავლის კვლევები არ ჩატარებულა. შემდეგი დებულებები ასახავს ცალკეულ კომპონენტებთან კვლევებიდან ხელმისაწვდომ ინფორმაციას (იხ. ნაწილი 5.3).

ორსულობა

სხვა 5-ალფა-რედუქტაზას ინჰიბიტორების მსგავსად, დუტასტერიდი აფერხებს ტესტოსტერონის დიჰიდროტესტოსტერონად გარდაქმნას და შესაძლოა მამრობითი ნაყოფის მატარებელი ქალის მიერ მიღებისას ხელი შეუშალოს ნაყოფის გარე სასქესო ორგანოების განვითარებას (იხ. პუნქტი 4.4). დუტასტერიდის მცირე რაოდენობა იქნა ნაპოვნი მამაკაცების სპერმაში, რომლებიც იღებენ დუტასტერიდს. უცნობია, იქონიებს თუ არა უარყოფით გავლენას მამრობითი სქესის ნაყოფზე პაციენტის სპერმა, რომელიც მკურნალობს დუტასტერიდით (რომლის რისკი ყველაზე მაღალია ორსულობის პირველ 16 კვირაში).

როგორც ყველა 5 ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორის შემთხვევაში, როდესაც პაციენტის პარტნიორი არის ან შესაძლოა იყოს ორსულად, რეკომენდებულია, რომ პაციენტმა არიდონ პარტნიორის სპერმასთან კონტაქტს კონდომის გამოყენებით.

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის შეყვანა ორსულ მდედრ ვირთხებსა და კურდღლებზე არ აჩვენა ნაყოფისთვის ზიანის ნიშნები.

პრეკლინიკური მონაცემების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 5.3

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა დუტასტერიდი ან ტამსულოზინი დედის რძეში.

ფერტილობა

ცნობილია, რომ დუტასტერიდი გავლენას ახდენს სპერმის მახასიათებლებზე (სპერმის რაოდენობის დაქვეითება, სპერმის მოცულობა და სპერმის მოძრაობა) ჯანმრთელ მამაკაცებში (იხ. ნაწილი 5.1). არ არის გამორიცხული მამაკაცის ნაყოფიერების დაქვეითების შესაძლებლობა.

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მოქმედება სპერმის რაოდენობაზე ან ფუნქციაზე არ არის შესწავლილი.

4.7 გავლენა ავტომობილის ტარების და დანადგარების გამოყენების უნარზე

მანქანის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესწავლა არ ჩატარებულა. თუმცა, პაციენტებს უნდა აცნობონ, რომ დუტაპროსტინის მიღებისას შეიძლება გამოვლინდეს ორთოსტატული ჰიპოტენზიის სიმპტომები, როგორიცაა თავბრუსხვევა.

4.8 არასასურველი ეფექტები

აქ წარმოდგენილი მონაცემები ეხება დუტასტერიდის და ტამსულოზინის ერთდროულ გამოყენებას და მიღებულია CombAT (ავოდარტისა და ტამსულოზინის კომბინაცია) კვლევის 4-წლიანი ანალიზიდან, რომელიც ადარებდა დუტასტერიდს 0,5 მგ და ტამსულოზინს 0,4 მგ დღეში ერთხელ ოთხი წლის განმავლობაში ერთდროული მიღების ან მონოთერაპიის სახით. ნაჩვენებია, რომ დუტაპროსტინი ბიოეკვივალენტურია დუტასტერიდისა და ტამსულოზინის ერთად გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 5.2). ასევე მოწოდებულია ინფორმაცია ცალკეული კომპონენტების (დუტასტერიდი და ტამსულოზინი) გვერდითი ეფექტების პროფილების შესახებ. გთხოვთ გაითვალისწინოთ, რომ ცალკეულ კომპონენტებთან დაკავშირებული ყველა გვერდითი მოვლენა არ იყო მოხსენებული დუტაპროსტინის გამოყენებისას და ჩამოთვლილია დანიშნულების ინფორმაციისთვის.

4-წლიანი CombAT კვლევის მონაცემებმა აჩვენა, რომ მკვლევარის მიერ მოხსენებული ნებისმიერი გვერდითი მოვლენის სიხშირე მკურნალობის პირველი, მეორე, მესამე და მეოთხე წლის განმავლობაში იყო 22%, 6%, 4% და 2% დუტასტერიდის კოთერაპიისთვის + ტამსულოზინი, 15%, 6%, 3% და 2% დუტასტერიდის მონოთერაპიისთვის და 13%, 5%, 2% და 2% ტამსულოზინის მონოთერაპიისთვის. გვერდითი მოვლენების უფრო მაღალი სიხშირე ერთდროული მიღების ჯგუფში მკურნალობის პირველ წელს განპირობებული იყო ამ ჯგუფში დაფიქსირებული რეპროდუქციული დისფუნქციის, განსაკუთრებით ეაკულაციის დისფუნქციის მაღალი სიხშირით.

წამალთან დაკავშირებული გართულებები მოხსენებული მკვლევარების მიერ 1%-ზე მეტი ან ტოლი სიხშირით მკურნალობის პირველი წლის განმავლობაში CombAT კვლევაში, BPH მონოთერაპიის კლინიკურ კვლევებში და REDUCE კვლევაში წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში.

გარდა ამისა, ქვემოთ ჩამოთვლილი ტამსულოზინის გვერდითი ეფექტები ეფუძნება საჯარო წყაროებში არსებულ ინფორმაციას. კომბინირებული თერაპიის გამოყენებისას გვერდითი ეფექტების სიხშირე შეიძლება გაიზარდოს.

კლინიკური კვლევების დროს გამოვლენილი გვერდითი რეაქციების სიხშირე:

ხშირი ≥ 1/100-დან < 1/10-მდე, არახშირი; ≥ 1/1 000-დან < 1/100-მდე, იშვიათი; ≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე, ძალიან იშვიათი; < 1/10000. სიხშირის თითოეულ ჯგუფში არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობით.

ა. დუტასტერიდი + ტამსულოზინი: CombAT კვლევის მიხედვით, ამ გვერდითი მოვლენების სიხშირე მცირდება მკურნალობის მსვლელობისას, 1-დან მე-4 წლამდე.

^B.. დუტასტერიდი: BPH მონოთერაპიის კლინიკური კვლევების შედეგები.

^C..ტამსულოზინი: ევროკავშირში ტამსულოზინის ძირითადი უსაფრთხოების პროფილიდან.

^d. REDUCE კვლევა (იხ. ნაწილი 5.1).

¹. გულის უკმარისობის კომპოზიციური ტერმინი მოიცავს გულის უკმარისობას, შეგუბებით, გულის უკმარისობას, მარცხენა პარკუჭის უკმარისობას, გულის მწვავე უკმარისობას, კარდიოგენურ შოკს, მარცხენა პარკუჭის მწვავე უკმარისობას, მარჯვენა პარკუჭის უკმარისობას, მარჯვენა პარკუჭის მწვავე უკმარისობას, პარკუჭის უკმარისობას, კარდიოფილტვის უკმარისობას, შეგუბებით კარდიომიოპათიას.

². მოიცავს მკერდის მგრძნობელობას და მკერდის გადიდებას.

³. ეს სექსუალური ბუნების გვერდითი მოვლენები დაკავშირებულია დუტასტერიდის მკურნალობასთან (მონოთერაპიის ჩათვლით და ტამსულოზინთან კომბინაციაში). ამგვარი გვერდითი მოვლენები შეიძლება გაგრძელდეს მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. დუტასტერიდის როლი ამ მდგრადობაში უცნობია.

^{^}. ეს მოიცავდა სპერმის მოცულობის შემცირებას.

სხვა მონაცემები

REDUCE კვლევამ გამოავლინა გლისონ 8-10 პროსტატის კიბოს უფრო მაღალი სიხშირე დუტასტერიდით მკურნალ მამაკაცებში პლაცებოსთან შედარებით (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.1). დუტასტერიდის ეფექტი პროსტატის მოცულობის შემცირებაზე ან კვლევასთან დაკავშირებული ფაქტორების გავლენა ამ კვლევის შედეგებზე არ იყო დადგენილი.

შემდეგი მოხსენებები მიღებულია კლინიკური კვლევებისა და პოსტმარკეტინგული გამოყენების დროს: მამაკაცის სარძევე ჯირკვლის კიბო (იხ. განყოფილება 4.4).

პოსტმარკეტინგული მონაცემები

არასასურველი გართულებები გლობალურ პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში იდენტიფიცირებულია სპონტანური პოსტმარკეტინგული მოხსენებების საფუძველზე, ამიტომ ჭეშმარიტი შემთხვევა უცნობია.

დუტასტერიდი

იმუნური სისტემის დარღვევები

უცნობი: ალერგიული რეაქციები, მათ შორის გამონაყარი, ქავილი, ჭინჭრის ციება, ლოკალიზებული შეშუპება და ანგიონევროზული შეშუპება.

ფსიქიატრიული დარღვევები

უცნობი: დეპრესია.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

არახშირი: ალოპეცია (ძირითადად სხეულზე თმის ცვენა), ჰიპერტრიქოზი.

რეპროდუქციული სისტემის და მკერდის დარღვევები

უცნობი: სათესლე ჯირკვლის ტკივილი და სათესლე ჯირკვლის შეშუპება.

ტამსულოზინი:

პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის დროს, ინტრაოპერაციული ფლოპი ირისის სინდრომის (IFIS), კატარაქტის ოპერაციის დროს, ასოცირებული იყო ალფა1-ადრენორეცეპტორების ანტაგონისტებთან, მათ შორის ტამსულოზინთან (იხ. ნაწილი 4.4).

გარდა ამისა, წინაგულების ფიბრილაცია, არითმია, ტაქიკარდია, ქოშინი, ეპისტაქსია, მხედველობის დაბინდვა, მხედველობის დაქვეითება, მულტიფორმული ერითემა, ექსფოლიაციური დერმატიტი, ეაკულაციის დარღვევა, რეტროგრადული ეაკულაცია, ეაკულაციის უკმარისობა და პირის სიმშრალე აღწერილია ტამსულოს გამოყენებასთან დაკავშირებით. გართულებების სიხშირე და ტამსულოზინის როლი მათ წარმოქმნაში არ შეიძლება საიმედოდ განისაზღვროს.

ინფორმაცია სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ

მნიშვნელოვანია სამკურნალო საშუალების ავტორიზაციის შემდგომ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება. ამის წყალობით შესაძლებელია გაგრძელდეს პრეპარატის სარგებელი/რისკის თანაფარდობის მონიტორინგი. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენა ყვითელი ბარათის ვებსაიტზე: www.mhra.gov.uk/yellowcard ან MHRA ყვითელი ბარათის მოძიებით Google Play-ზე ან Apple App Store-ში.

4.9 დოზის გადაჭარბება

არ არსებობს მონაცემები დუტაპროსტინის დოზის გადაჭარბების შესახებ. შემდეგი განცხადებები ასახავს ამჟამად ხელმისაწვდომ ინფორმაციას ცალკეული  კომპონენტების შესახებ

დუტასტერიდი

მოხალისეებში ჩატარებულ კვლევებში, დუტასტერიდის ერთჯერადი დღიური დოზა 40 მგ/დღეში (თერაპიულ დოზაზე 80-ჯერ მეტი) გამოიყენებოდა 7 დღის განმავლობაში უსაფრთხოების მნიშვნელოვანი პრობლემების  გარეშე. კლინიკურ კვლევებში, სუბიექტები იღებდნენ 5 მგ დოზებს დღეში 6 თვის განმავლობაში ყოველგვარი დამატებითი გვერდითი ეფექტების გარეშე, 0.5 მგ თერაპიულ დოზებთან შედარებით. დუტასტერიდის სპეციფიური ანტიდოტი არ არსებობს, ამიტომ დოზის გადაჭარბების ეჭვის შემთხვევაში, საჭიროებისამებრ უნდა დაინიშნოს სიმპტომური და დამხმარე მკურნალობა.

ტამსულოზინი

დაფიქსირდა 5 მგ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მწვავე გადაჭარბება. დაფიქსირდა მწვავე ჰიპოტენზია (სისტოლური წნევა 70 მმ Hg), ღებინება და დიარეა, რომლებიც მკურნალობდნენ სითხის ჩანაცვლებით და პაციენტი გამოწერეს იმავე დღეს. დოზის გადაჭარბების შემდეგ მწვავე ჰიპოტენზიის შემთხვევაში აუცილებელია გულ-სისხლძარღვთა თერაპიის ჩატარება. არტერიული წნევის აღდგენა და გულისცემის ნორმალიზება შესაძლებელია პაციენტის დაწოლით. თუ ეს არ იქნება საკმარისი, შეიძლება გამოყენებულ იქნას მოცულობის გამაფართოებელი და საჭიროების შემთხვევაში ვაზოპრესორები. საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი და ზოგადი დამხმარე ზომების გამოყენება. დიალიზი ნაკლებად სავარაუდოა, რომ დაეხმაროს, რადგან ტამსულოზინი ძალიან მჭიდროდ უკავშირდება პლაზმის ცილებს.

ისეთი ზომების მიღება, როგორიცაა ღებინება, შეიძლება შეწოვის შეფერხების მიზნით. უფრო დიდი რაოდენობის დროს, კუჭის ამორეცხვა შეიძლება ჩატარდეს და დაინიშნოს გაააქტივებული ნახშირი და ოსმოსური საფაღარათო საშუალება, როგორიცაა ნატრიუმის სულფატი.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ალფა-ადრენორეცეპტორების ანტაგონისტები კომბინაციაში 5 α-რედუქტაზას ინჰიბიტორთან.

ATC კოდი: G04CA52

დუტასტერიდ-ტამსულოზინი არის ორი წამლის კომბინაცია: დუტასტერიდი, ორმაგი 5 α-რედუქტაზას ინჰიბიტორი (5 ARI) და ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი, α1a და α1d ადრენერგული რეცეპტორების ანტაგონისტი. ამ პრეპარატებს აქვთ მოქმედების დამატებითი მექანიზმები, რომლებიც სწრაფად აუმჯობესებენ სიმპტომებს, შარდის ნაკადს და ამცირებენ შარდის მწვავე შეკავების (AUR) რისკს და VRU-სთვის ოპერაციის საჭიროებას.

დუტასტერიდი აინჰიბირებს 5-ალფა რედუქტაზას ტიპის 1 და 2 იზოფერმენტებს, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ტესტოსტერონის დიჰიდროტესტოსტერონად (DHT) გარდაქმნაზე. DHT არის ანდროგენი, რომელიც უმთავრესად პასუხისმგებელია პროსტატის ზრდასა და BPH-ის განვითარებაზე. ტამსულოზინი აინჰიბირებს α_1a და α_1d ადრენერგულ რეცეპტორებს პროსტატისა და შარდის ბუშტის კისრის გლუვ კუნთებში. პროსტატის ჯირკვალში α₁-რეცეპტორების დაახლოებით 75% არის α_1a ქვეტიპის.

დუტასტერიდის კომბინირებული გამოყენება ტამსულოზინთან

ქვემოთ მოცემული მონაცემები ასახავს არსებულ ინფორმაციას დუტასტერიდის და ტამსულოზინის კომბინირებული გამოყენების შესახებ.

დუტასტერიდი 0,5 მგ/დღეში (n = 1,623), ტამსულოზინი 0,4 მგ/დღეში (n = 1,611) ან დუტასტერიდის 0,5 მგ პლუს ტამსულოზინი 0,4 მგ (n = 1,610) ერთდროული მიღება შეფასებული იყო მამაკაცებში ზომიერი ან მძიმე სიმპტომებით PCa-სთან ერთად. პროსტატის ≥ 30 მლ და PSA-ს მნიშვნელობა 1.5 - 10 ნგ/მლ დიაპაზონში 4-წლიან მულტიცენტრულ, მრავალეროვნულ, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პარალელური ჯგუფის კვლევაში. სუბიექტების დაახლოებით 53% ადრე იღებდა 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორს ან ალფა1-ადრენერგულ ანტაგონისტს. მკურნალობის პირველი 2 წლის განმავლობაში პირველადი შედეგი იყო პროსტატის სიმპტომების საერთაშორისო ქულის (IPSS) ცვლილება, 8 პუნქტისგან შემდგარი ინსტრუმენტი, რომელიც დაფუძნებულია AUA-SI-ზე დამატებითი კითხვით სიცოცხლის ხარისხზე. მეორადი შედეგის ზომები 2 წლის განმავლობაში მოიცავდა შარდის მაქსიმალურ სიხშირეს (Qmax) და პროსტატის მოცულობას. კომბინაციამ მიაღწია მნიშვნელობას IPSS-ში მე-3 თვიდან დუტასტერიდთან შედარებით და 9 თვიდან ტამსულოზინთან შედარებით. Qmax-ისთვის კომბინაციამ მიაღწია მნიშვნელობას მე-6 თვიდან დუტასტერიდთან და ტამსულოზინთან შედარებით.

დუტასტერიდის და ტამსულოზინის კომბინაცია უზრუნველყოფს სიმპტომების უფრო დიდ გაუმჯობესებას, ვიდრე ცალკეული კომპონენტები. 2 წლის მკურნალობის შემდეგ, ერთდროულმა თერაპიამ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დარეგულირებული საშუალო გაუმჯობესება სიმპტომების ქულების  საწყისი მდგომარეობიდან -6.2 ერთეული.

ნაკადის სიჩქარის კორექტირებული საშუალო გაუმჯობესება  საწყისი მდგომარეობიდან იყო 2.4 მლ/წმ ერთდროული გამოყენებისას, 1.9 მლ/წმ დუტასტერიდისთვის და 0.9 მლ/წმ ტამსულოზინისთვის. BPH ზემოქმედების ინდექსის (BII) კორექტირებული საშუალო გაუმჯობესება  საწყისი მდგომარეობიდან იყო -2.1 ერთეული კოთერაპიისთვის, -1.7 დუტასტერიდისთვის და -1.5 ტამსულოზინისთვის. ნაკადის სიჩქარისა და BII-ის ეს გაუმჯობესება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი იყო ერთობლივი მიღების თერაპიისთვის ორივე მონოთერაპიასთან შედარებით.

პროსტატის მთლიანი მოცულობის და გარდამავალი ზონის მოცულობის შემცირება მკურნალობის 2 წლის შემდეგ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი იყო ტამსულოზინის მონოთერაპიასთან შედარებით.

პირველადი მოსალოდნელი შედეგი 4 წლის მკურნალობის შემდეგ იყო პირველი გართულების დრო შარდის მწვავე შეკავების ან პროსტატის კიბოს ოპერაციის სახით. 4 წლიანი მკურნალობის შემდეგ კომბინირებულმა თერაპიამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად შეამცირა შარდის მწვავე შეკავებასთან ან BPH-თან დაკავშირებული ოპერაციის რისკი (65.8% რისკის შემცირება p <0.001 [95% CI 54.7% - 74.1%]) ტამსულოზინის მონოთერაპიასთან შედარებით. შარდის მწვავე შეკავების ან BPH დაკავშირებული ქირურგიული ჩარევის სიხშირე  მკურნალობის მეოთხე წლისთვის იყო 4.2% კომბინირებული თერაპიისთვის და 11.9% ტამსულოზინისთვის (p <0.001). დუტასტერიდის მონოთერაპიასთან შედარებით, კომბინირებულმა თერაპიამ შეამცირა შარდის მწვავე შეკავების განვითარების ან პროსტატის კიბოს ქირურგიული ჩარევის რისკი 19,6%-ით (p = 0,18 [95% CI -10,9% - 41,7%]). შარდის მწვავე შეკავების ან პროსტატის კიბოს ქირურგიული ჩარევის სიხშირე მკურნალობის მეოთხე წლისთვის იყო 5.2% დუტასტერიდისთვის.

მეორადი შედეგის ზომები 4 წლიანი მკურნალობის შემდეგ მოიცავდა დროს კლინიკურ პროგრესირებამდე (განსაზღვრულია, როგორც შემდეგი კომპოზიტი: IPSS-ის გაუარესება ≥4 ქულით, BPH-თან დაკავშირებული გართულებები: შარდის მწვავე შეკავება, შარდის შეუკავებლობა, საშარდე გზების ინფექცია (UTI) და თირკმლის უკმარისობა), პროსტატიტის სიმპტომების საერთაშორისო ქულის (IPSS) ცვლილება, შარდის მაქსიმალური სიხშირე (Qmax) და პროსტატის მოცულობა. IPSS არის 8 პუნქტიანი ინსტრუმენტი, რომელიც დაფუძნებულია AUA-SI კითხვარზე დამატებითი კითხვით, ცხოვრების ხარისხთან დაკავშირებით. ქვემოთ მოცემულია შედეგები 4 წლიანი მკურნალობის შემდეგ:

 საწყისი მდგომარეობის მნიშვნელობები წარმოადგენენ საშუალო მნიშვნელობებს ხოლო ცვლილებები  საწყისი მდგომარეობიდან წარმოადგენენ მორგებულ საშუალო ცვლილებებს.

* კლინიკური პროგრესირება განისაზღვრა, როგორც შემდეგი ფაქტორების კომბინაცია: IPSS გაუარესება ≥4 ქულით, BPH-თან დაკავშირებული მოვლენები შარდის მწვავე შეკავება, შეუკავებლობა, UTI და თირკმლის უკმარისობა.

#გაზომილია შერჩეულ ადგილებში (რანდომიზირებული პაციენტების 13%)

ა. კომბინაციამ მიაღწია მნიშვნელობას (p <0.001) ტამსულოზინთან შედარებით 48 თვეზე

ბ. კომბინაციამ მიაღწია მნიშვნელობას (p <0.001) დუტასტერიდთან შედარებით 48 თვეში

დუტასტერიდი

დუტასტერიდი 0.5 მგ/დღეში ან პლაცებო შეფასებული იყო 4325 მამრობითი სქესის სუბიექტში BPH-ის ზომიერი და მძიმე სიმპტომებით, რომლებსაც ჰქონდათ პროსტატის ≥30 მლ და PSA მნიშვნელობა 1.5 - 10 ნგ/მლ დიაპაზონში სამი ძირითადი ეფექტურობის 2-წლიანი მულტიცენტრული, მრავალეროვნული, პლაცებო კონტროლირებადი, ორმაგად ბრმა კვლევებში შემდეგ კვლევა გაგრძელდა ღია ეტიკეტზე 4 წლამდე, კვლევაში დარჩენილი ყველა პაციენტი იღებდა დუტასტერიდს იგივე 0,5 მგ დოზით. იმ პაციენტების 37%, რომლებიც თავდაპირველად მკურნალობდნენ პლაცებოთი და პაციენტების 40%, რომლებიც მკურნალობდნენ დუტასტერიდით, მონაწილეობდნენ კვლევაში 4 წლის განმავლობაში. 2340 სუბიექტის უმრავლესობამ (71%), რომელიც მონაწილეობდა ღია გაფართოებულ კვლევის პროგრამაში, დაასრულეს დამატებითი 2 წლიანი მკურნალობა.

ყველაზე მნიშვნელოვანი კლინიკური ეფექტურობის პარამეტრები იყო ამერიკის უროლოგიური ასოციაციის სიმპტომების ინდექსი (AUA-SI), შარდის მაქსიმალური ნაკადი (Qmax) და შარდის მწვავე შეკავების და პროსტატის კიბოსთან დაკავშირებული ქირურგიის სიხშირე.

AUA-SI არის შვიდი პუნქტიანი კითხვარი PCa-სთან დაკავშირებულ სიმპტომებზე, მაქსიმალური ქულით 35.  საწყისი მდგომარეობაში საშუალო ქულა იყო დაახლ. 17. ექვს თვიანი მკურნალობის შემდეგ, ერთი და ორი წლის პროგრამის განმავლობაში, პლაცებოს ჯგუფში საშუალო გაუმჯობესება იყო 2,5, 2,5 და 2,3 ქულით, ხოლო ავოდარტის ჯგუფში - შესაბამისად 3,2, 3,8 და 4,5 ქულა. განსხვავებები ჯგუფებს შორის იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი. AUA-SI ქულების გაუმჯობესება, რომელიც დაფიქსირდა ორმაგად ბრმა მკურნალობის პირველი 2 წლის განმავლობაში, შენარჩუნებული იყო ღია გაფართოებული კვლევის პროგრამის 2 წლის განმავლობაში.

Qmax (შარდის მაქსიმალური ნაკადი)

საშუალო საწყისი მდგომარეობა Qmax კვლევების დროს იყო დაახლოებით 10 მლ/წმ (ნორმალური Qmax ≥ 15 მლ/წმ). მკურნალობის ერთი და ორი წლის შემდეგ, პლაცებოს ჯგუფში დინება გაუმჯობესდა 0,8 და 0,9 მლ/წმ-ით, ხოლო ავოდარტის ჯგუფში შესაბამისად 1,7 და 2,0 მლ/წმ-ით. განსხვავება ჯგუფებს შორის იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 1-დან 24 თვემდე. შარდის დინების პიკური სიჩქარის მატება, რომელიც დაფიქსირდა ორმაგად ბრმა მკურნალობის პირველი 2 წლის განმავლობაში, შენარჩუნებული იყო დამატებითი 2 წლის ღია გაფართოებული კვლევების დროს.

შარდის მწვავე შეკავება და ქირურგიული ჩარევა

ორწლიანი მკურნალობის შემდეგ, შარდის მწვავე შეკავების სიხშირე იყო 4.2% პლაცებოს ჯგუფში, 1.8%-ის წინააღმდეგ ავოდარტის ჯგუფში (57% რისკის შემცირება). ეს განსხვავება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია და ნიშნავს, რომ 42 პაციენტს (95% CI 30-73) დასჭირდება მკურნალობა ორი წლის განმავლობაში, რათა თავიდან იქნას აცილებული შარდის მწვავე შეკავების ერთი შემთხვევა.

BPH-თან დაკავშირებული ოპერაციის მაჩვენებელი ორ წელიწადში იყო 4.1% პლაცებოს ჯგუფში და 2.2% ავოდარტის ჯგუფში (48% რისკის შემცირება). ეს განსხვავება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია და ნიშნავს, რომ 51 პაციენტს (95% CI 33-109) დასჭირდება მკურნალობა ორი წლის განმავლობაში, რათა თავიდან იქნას აცილებული ქირურგიული ჩარევა.

თმის განაწილება

დუტასტერიდის ეფექტი თმის განაწილებაზე ოფიციალურად არ არის შესწავლილი III ფაზის პროგრამაში, მაგრამ 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორებმა შეიძლება შეამცირონ თმის ცვენა და გაააქტიურონ თმის ზრდა თმის ცვენის მქონე სუბიექტებში (მამაკაცური ტიპის თმის ცვენა).

ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქცია

ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქცია შეფასდა ჯანმრთელ მამაკაცებში ერთწლიან კვლევაში. თავისუფალი თიროქსინის დონე რჩებოდა სტაბილური დუტასტერიდით მკურნალობის დროს, მაგრამ TSH დონე ოდნავ გაიზარდა (0.4 MCIU/მლ) პლაცებოსთან შედარებით ერთი წლიანი მკურნალობის ბოლოს. თუმცა, ვინაიდან TSH დონე იყო ცვალებადი, TSH-ის მედიანური დიაპაზონი (1.4-1.9 mIU/ml) რჩებოდა ნორმის ფარგლებში (0.5-5/6 mIU/ml), თავისუფალი თიროქსინის დონე სტაბილური იყო ნორმალურ დიაპაზონში და როგორც პლაცებოს, ასევე დუტასტერიდის მკურნალობისთვის, TSH დონის ცვლილებები არ განიხილებოდა როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი. ყველა კლინიკურ კვლევაში არ იყო მტკიცებულება იმისა, რომ დუტასტერიდი უარყოფითად მოქმედებს ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციაზე.

სარძევე ჯირკვლის ნეოპლაზია

2-წლიანი კლინიკური კვლევების განმავლობაში, რომლებიც უზრუნველყოფდნენ 3374 პაციენტ-წლიან ექსპოზიციას დუტასტერიდზე, და 2-წლიან ღია გაფართოებულ კვლევაში ჩართვის დროს, დაფიქსირდა მამაკაცის სარძევე ჯირკვლის კიბოს 2 შემთხვევა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დუტასტერიდს და 1 შემთხვევა პაციენტი, რომელიც იღებს პლაცებოს. 4-წლიანი CombAT და REDUCE კლინიკური კვლევების დროს, რომელიც მოიცავდა 17,489 პაციენტ-წლიან დუტასტერიდს და 5,027 პაციენტ-წლიან დუტასტერიდს პლუს ტამსულოზინი, არ დაფიქსირებულა ძუძუს კიბოს შემთხვევები არც ერთ სამკურნალო ჯგუფში.

ორმა ეპიდემიოლოგიურმა შემთხვევის საკონტროლო კვლევამ, რომელიც ჩატარდა აშშ-ში (n = 339 მკერდის კიბოს შემთხვევა და n = 6,780 კონტროლი) და დიდ ბრიტანეთში (n = 398 მკერდის კიბოს შემთხვევა და n = 3,930 კონტროლი) არ გამოავლინა მამაკაცებში ძუძუს კიბოს ჯირკვლების განვითარების გაზრდილი რისკი. 5 ARV-ის გამოყენებით (იხ. ნაწილი 4.4). პირველი კვლევის შედეგებმა არ აჩვენა დადებითი კავშირი ძუძუს კიბოსთან დაკავშირებით მამაკაცებში (გამოყენების შედარებითი რისკი ≥ 1 წლით ადრე ძუძუს კიბოს დიაგნოზამდე, ვიდრე გამოყენება < 1 წელი: 0.70: 95% CI 0.34, 1.45). მეორე კვლევაში, 5-ARI-ს გამოყენებასთან დაკავშირებული ძუძუს კიბოს განვითარების შანსების თანაფარდობა იყო 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).

მიზეზ-შედეგობრივი კავშირი მამაკაცებში სარძევე ჯირკვლის კიბოს გაჩენასა და დუტასტერიდის ხანგრძლივ გამოყენებას შორის დადგენილი არ არის.

გავლენა მამაკაცის ნაყოფიერებაზე:

დუტასტერიდის 0.5 მგ/დღეში ეფექტი სპერმის მახასიათებლებზე შეფასებული იყო 18-დან 52 წლამდე ასაკის ჯანმრთელ მოხალისეებში (n = 27 დუტასტერიდი, n = 23 პლაცებო) მკურნალობის 52 კვირის განმავლობაში და 24 კვირის შემდგომი მკურნალობის შემდგომ. 52 კვირაზე, სპერმის მთლიანი რაოდენობის, სპერმის მოცულობის და სპერმის მოძრაობაში საშუალო პროცენტული შემცირება  საწყისი მდგომარეობიდან იყო 23%, 26% და 18%, დუტასტერიდის ჯგუფში, პლაცებოს ჯგუფში საწყისი მდგომარეობიდან ცვლილების კორექტირებისას. ამან არ იმოქმედა სპერმის კონცენტრაციაზე და მორფოლოგიაზე. მეთვალყურეობის 24 კვირის შემდეგ, სპერმის საერთო რაოდენობის საშუალო პროცენტული ცვლილება დუტასტერიდის ჯგუფში დარჩა 23%-ით დაბალი, საწყის მდგომარეობასთან შედარებით. მიუხედავად იმისა, რომ ყველა პარამეტრის საშუალო მნიშვნელობები დროის ყველა მომენტში რჩებოდა ნორმალურ დიაპაზონში და არ აკმაყოფილებდა დადგენილ კრიტერიუმებს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებისა (30%), დუტასტერიდის ჯგუფში ორ სუბიექტს ჰქონდა სპერმის რაოდენობის შემცირება 90%-ზე მეტით საწყისი მდგომარეობიდან 52 კვირაზე, ნაწილობრივი გამოჯანმრთელებით 24 კვირიანი შემდგომი დაკვირვების დროს. არ არის გამორიცხული მამაკაცის ნაყოფიერების დაქვეითების შესაძლებლობა.

გულ-სისხლძარღვთა სისტემის გართულებები

დუტასტერიდის 4-წლიან BPH კვლევაში ტამსულოზინთან ერთად 4844 მამაკაცში (CombAT კვლევა), გულის უკმარისობის სიხშირე კომბინირებული თერაპიის ჯგუფში (14/1610, 0.9%) უფრო მაღალი იყო, ვიდრე დუტასტერიდის მონოთერაპიის ორივე ჯგუფში (4). /1623, 0.2%) და ტამსულოზინით კომბინაციაში (10/1611, 0.6%).

ცალკეულ 4-წლიან კვლევაში 50-დან 75 წლამდე ასაკის 8231 მამაკაცის წინა უარყოფითი პროსტატის კიბოს ბიოფსიით და საწყისი მდგომარეობიდან PSA დონით 2.5 ნგ/მლ-დან 10.0 ნგ/მლ-მდე ხანდაზმულ მამაკაცებში 50-დან 60 წლამდე ან 3 ნგ/მლ. მლ-დან 10.0 ნგ/მლ-მდე 60 წელზე უფროსი ასაკის მამაკაცებში (REDUCE კვლევა), პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ დუტასტერიდს 0.5 მგ დღეში ერთხელ (30/4105, 0.7%) აღენიშნებოდათ გულის საერთო უკმარისობის უფრო მაღალი სიხშირე შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (16/4126, 0.4%). ამ კვლევის რეტროსპექტულმა ანალიზმა აჩვენა გულის უკმარისობის უფრო მაღალი სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ დუტასტერიდს და ალფა₁-ადრენერგულ ანტაგონისტს (12/1152, 1.0%) იმ სუბიექტებთან შედარებით, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ დუტასტერიდს და ალფა₁-ადრენერგულ ანტაგონისტს (18/2963, 18/2963, %), პლაცებო და ალფა₁-ადრენერგულ ანტაგონისტს (1/1399, <0.1%), ან პლაცებო და ალფა₁-ადრენერგულ ანტაგონისტს (15/2727, 0.6%).

12 რანდომიზებული, პლაცებოს ან შედარებითი კონტროლირებადი კლინიკური კვლევის მეტა-ანალიზმა (n=18,802), რომელიც აფასებდა დუტასტერიდთან (კონტროლთან შედარებით)  გულ-სისხლძარღვთა არასასურველი მოვლენების რისკს, არ აჩვენა თანმიმდევრული სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა გულის უკმარისობის რისკში(RR). 1.05; 95% CI 0.71, 1.57), მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) ან ინსულტი (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64) არ არის გამოვლენილი.

პროსტატის კიბო და მოწინავე სიმსივნეები

პლაცებოსა და დუტასტერიდის 4-წლიანი შედარებისას 50-დან 75 წლამდე ასაკის 8231 მამაკაცის წინა უარყოფითი პროსტატის კიბოს ბიოფსიით და საწყისი მდგომარეობიდან PSA დონით 2.5 ნგ/მლ-დან 10.0 ნგ/მლ-მდე მამაკაცებში 50-დან 60 წლამდე ან 3 ნგ/მლ. მლ-დან 10.0 ნგ/მლ-მდე 60 წელზე უფროსი ასაკის მამაკაცებში (REDUCE კვლევა), 6706 პაციენტს ჩაუტარდა პროსტატის ნემსის ბიოფსია (ძირითადად პროტოკოლის მიხედვით) და ხელმისაწვდომი იყო ანალიზისთვის გლისონის ქულების დასადგენად. კვლევაში მონაწილეობდა 1517 ადამიანი, რომლებსაც პროსტატის კიბოს დიაგნოზი დაუსვეს. ბიოფსიით გამოვლენილი პროსტატის კიბოს უმეტესობა ორივე სამკურნალო ჯგუფში დადგინდა, როგორც დაბალი ხარისხის კიბო (გლისონი 5-6, 70%).

დუტასტერიდის ჯგუფს (n = 29, 0.9%) პლაცებო ჯგუფთან შედარებით (n = 19, 0.6%) ჰქონდა გლისონ 8-10 პროსტატის კიბოს უფრო მაღალი სიხშირე (p = 0.15). 1-2 წლებში, გლისონის 8-10 კიბოს მქონე სუბიექტების რაოდენობა მსგავსი იყო დუტასტერიდის (n = 17, 0.5%) და პლაცებოს ჯგუფში (n = 18, 0.5%). მკურნალობის 3-4 წლის განმავლობაში, დუტასტერიდის ჯგუფში უფრო მეტი გლისონის 8-10 კიბოს დიაგნოზი დაფიქსირდა (n = 12, 0.5%) პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (n = 1, <0.1%) (p = 0.0035). 4 წელზე ხანგრძლივი მონაცემები არ არსებობს დუტასტერიდის ეფექტის შესახებ პროსტატის კიბოს განვითარების რისკის ქვეშ მყოფ მამაკაცებში. გლისონის 8-10 კიბოს დიაგნოზის მქონე სუბიექტების პროცენტი თანმიმდევრული იყო კვლევის დროის პერიოდებში (წლები 1-2 და 3-4 წელი) დუტასტერიდის ჯგუფში (0.5% თითოეულ პერიოდში), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში, პროცენტული გლისონის 8-10 კიბოს დიაგნოზის მქონე სუბიექტები უფრო დაბალი იყო 3-4 წლის განმავლობაში, ვიდრე 1-2 წლებში (< 0.1% 0.5%-ის წინააღმდეგ შესაბამისად) (იხ. ნაწილი 4.4).  გლისონ 7-10 კიბოს სიხშირეში (p = 0.81) განსხვავება არ იყო.

REDUCE კვლევაში დამატებით 2-წლიან დაკვირვებამ არ გამოავლინა გლისონის 8-10 პროსტატის კიბოს ახალი შემთხვევები.

4-წლიან BPH კვლევაში (CombAT), რომელშიც არ იყო ჩატარებული სავალდებულო ბიოფსია და პროსტატის კიბოს ყველა დიაგნოზი ეფუძნებოდა ბიოფსიას, გლისონის 8-10 კიბოს სიხშირე იყო (n = 8, 0.5%) დუტასტერიდთან ერთად. (n = 11, 0.7%) ტამსულოზინისთვის და (n = 5, 0.3%) კომბინირებული თერაპიისთვის.

ოთხი განსხვავებული ეპიდემიოლოგიური კვლევამ (რომელთაგან ორი ეფუძნებოდა მთლიან პოპულაციას 174,895 ადამიანზე, ერთი 13,892 ადამიანზე და ერთი 38,058 ადამიანზე) აჩვენა, რომ 5-ალფა-რედუქტაზას ინჰიბიტორების გამოყენება არ იყო დაკავშირებული არც მაღალი ხარისხის პროსტატის კიბოსთან და არც საერთო სიკვდილიანობასთან.

კავშირი დუტასტერიდსა და პროსტატის მაღალი ხარისხის კიბოს შორის გაურკვეველია.

გავლენა სექსუალურ ფუნქციებზე:

დუტაპროსტინის ეფექტი სექსუალურ ფუნქციაზე შეფასებული იყო ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში სქესობრივად აქტიურ მამაკაცებში PCa-ით (n = 243 დუტაპროსტინი, n = 246 პლაცებო). სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი (p <0.001) უფრო დიდი შემცირება (გაუარესება) მამრობითი სქესობრივი ჯანმრთელობის კითხვარის (MSHQ) ქულაში დაფიქსირდა 12 თვეში კომბინირებულ ჯგუფში. ეს კლება ძირითადად განპირობებული იყო ეაკულაციის ქულების გაუარესებით და საერთო კმაყოფილებით, ვიდრე ერექციული ფუნქციით. ამ ეფექტებმა არ მოახდინა გავლენა დუტაპროსტინის აღქმაზე კვლევის მონაწილეების მიერ, რომლებმაც მიიღეს სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად მაღალი კმაყოფილების ნიშანი 12 თვეში პლაცებოსთან შედარებით (p <0.05). ამ კვლევაში, სექსუალური გვერდითი მოვლენები განვითარდა მკურნალობიდან 12 თვის განმავლობაში და მათი დაახლოებით ნახევარი გაქრა მკურნალობიდან 6 თვის განმავლობაში.

ცნობილია, რომ დუტასტერიდ-ტამსულოზინის და დუტასტერიდის მონოთერაპიის კომბინაცია უარყოფითად მოქმედებს სექსუალურ ფუნქციაზე (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები").

როგორც აღინიშნა სხვა კლინიკურ კვლევებში, მათ შორის CombAT და REDUCE, სექსუალურ ფუნქციასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების სიხშირე დროთა განმავლობაში მცირდებოდა თერაპიის გაგრძელებით.

ტამსულოზინი

ტამსულოზინი ზრდის შარდის მაქსიმალურ ნაკადს. ის ხსნის ობსტრუქციას პროსტატისა და ურეთრის გლუვი კუნთების მოდუნებით, რითაც აუმჯობესებს შარდის სიმპტომებს. ის ასევე აუმჯობესებს შარდის შეკავების სიმპტომებს, რომელშიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს შარდის ბუშტის არასტაბილურობა, ასევე აუმჯობესებს შენახვის სიმპტომებს, რომელშიც მნიშვნელოვან როლს თამაშობს ბუშტის არასტაბილურობა. ეს ეფექტები, რომლებიც დაკავშირებულია შენახვისა და შარდის სიმპტომებთან, გრძელდება ხანგრძლივი თერაპიის დროს. მნიშვნელოვნად აფერხებს ოპერაციის ან კათეტერიზაციის საჭიროებას.

Α1-ადრენერგული რეცეპტორების ანტაგონისტებმა შეიძლება შეამციროს არტერიული წნევა პერიფერიული წინააღმდეგობის შემცირებით. ტამსულოზინის გამოყენებით ჩატარებულ კვლევებში არ დაფიქსირებულა რაიმე კლინიკური მნიშვნელობის არტერიული წნევის შემცირება.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ნაჩვენებია ბიოეკვივალენტობა დუტასტერიდისა და ტამსულოზინისა და ცალკეული დუტასტერიდისა და ტამსულოზინის კაფსულების ერთდროულ მიღებას შორის.

ერთჯერადი დოზის ბიოეკვივალენტობის კვლევები ჩატარდა როგორც უზმოზე, ასევე ნაჭამ მდგომარეობაშიც. საკვების მიღებისას დაფიქსირდა ტამსულოზინის დუტასტერიდ-ტამსულოზინის კომპონენტის Cmax-ის 30%-ით შემცირება უზმოზე მიღებასთან შედარებით. საკვებს არ ჰქონდა გავლენა ტამსულოზინის AUC-ზე.

აბსორბცია

დუტასტერიდი

დუტასტერიდის 0,5 მგ ერთჯერადი დოზის პერორალური მიღების შემდეგ, სისხლის შრატში დუტასტერიდის მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევის დრო შეადგენს 1-3 საათს. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა არის დაახლოებით 60%. დუტასტერიდის ბიოშეღწევადობაზე არ მოქმედებს საკვები.

ტამსულოზინი

ტამსულოზინი შეიწოვება ნაწლავიდან და აქვს თითქმის სრული ბიოშეღწევადობა. ტამსულოზინის შეწოვის სიჩქარე და ხარისხი მცირდება ჭამიდან 30 წუთის განმავლობაში მიღებისას. აბსორბციის ერთგვაროვნებას შეიძლება ხელი შეეწყოს, როცა პაციენტი დუტაპროსტინს იღებს ყოველთვის  ერთი და იმავე კვების შემდეგ. ტამსულოზინი აჩვენებს დოზის პროპორციულ პლაზმურ ექსპოზიციას.

საკვებთან ერთად ტამსულოზინის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, პლაზმაში ტამსულოზინის კონცენტრაცია პიკს აღწევს დაახლოებით 6 საათში, ხოლო სტაბილურობისას, რომელიც მიიღწევა განმეორებითი დოზის მეხუთე დღეს, საშუალო სტაბილური მდგომარეობის Cmax პაციენტებში დაახლოებით ორიდან მესამედზე მაღალია ერთჯერად დოზასთან შედარებით. მიუხედავად იმისა, რომ ეს დაფიქსირდა ხანდაზმულ პაციენტებში, იგივე შედეგი იყო მოსალოდნელი ახალგაზრდა პაციენტებში.

დისტრიბუცია

დუტასტერიდი

დუტასტერიდს აქვს განაწილების დიდი მოცულობა (300-დან 500 ლ-მდე) და კარგად უკავშირდება პლაზმის ცილებს (>99,5%). ყოველდღიური მიღებისას დუტასტერიდის კონცენტრაცია სისხლის შრატში აღწევს სტაბილური კონცენტრაციის 65%-ს 1 თვის შემდეგ და დაახლოებით 90%-ს 3 თვის შემდეგ.

შრატში წონასწორული კონცენტრაცია (Css) დაახლოებით 40 ნგ/მლ მიიღწევა 0,5 მგ დღეში ერთხელ დოზის 6 თვის შემდეგ. დუტასტერიდის დაშლა შრატიდან სპერმამდე იყო საშუალოდ 11,5%.

ტამსულოზინი

ადამიანებში ტამსულოზინი დაახლოებით 99% უკავშირდება პლაზმის ცილებს. განაწილების მოცულობა მცირეა (დაახლოებით 0,2ლ/კგ).

ბიოტრანსფორმაცია

დუტასტერიდი

დუტასტერიდი განიცდის ფართო მეტაბოლიზმს in vivo. ინ ვიტრო, დუტასტერიდი მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 3A4 და 3A5 მიერ სამი მონოჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტის და ერთი დიჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტის წარმოქმნით.

დუტასტერიდის პერორალური მიღების შემდეგ დოზით 0,5 მგ/დღეში სტაბილურობის მიღწევამდე, მიღებული დოზის 1,0%-დან 15,4%-მდე (საშუალოდ 5,4%) უცვლელი სახით გამოიყოფა განავლით. დარჩენილი ნაწილი გამოიყოფა განავლით 4 ძირითადი მეტაბოლიტის სახით, რომლებიც შეიცავს პრეპარატთან დაკავშირებული ნივთიერებების 39%, 21%, 7% და 7% და 6 უმნიშვნელო მეტაბოლიტს (თითოეულში 5%-ზე ნაკლები). მხოლოდ მცირე რაოდენობით უცვლელი დუტასტერიდი გვხვდება ადამიანის შარდში (დოზის 0,1%-ზე ნაკლები).

ტამსულოზინი

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის [R(-)-იზომერი] ენანტიომერული ბიოკონვერტაცია S(+)-იზომერად ადამიანებში არ არსებობს. ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 ფერმენტებით და დოზის 10%-ზე ნაკლები გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდში. თუმცა, ადამიანის ორგანიზმში მეტაბოლიტების ფარმაკოკინეტიკური პროფილი დადგენილი არ არის. ინ ვიტრო შედეგები მიუთითებს, რომ CYP3A4 და CYP2D6 მონაწილეობენ ტამსულოზინის მეტაბოლიზმში, სხვა CYP იზოფერმენტების უმნიშვნელო წვლილით. ღვიძლის წამლის მეტაბოლური ფერმენტების დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს ტამსულოზინის ექსპოზიციის გაზრდა (იხ. უკუჩვენებების განყოფილება). ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მეტაბოლიტები გამოიყოფა თირკმელებით გლუკურონიდთან ან სულფატთან ფართო კონიუგაციამდე.

ელიმინაცია

დუტასტერიდი

დუტასტერიდის ელიმინაცია დამოკიდებულია დოზაზე და პროცესი, როგორც ჩანს, ხასიათდება ელიმინაციის ორი პარალელური გზით: ერთი გაჯერებულია კლინიკურად რელევანტურ კონცენტრაციებში და მეორე არა.

შრატში დაბალი კონცენტრაციების დროს (3 ნგ/მლ-ზე ნაკლები), დუტასტერიდი სწრაფად გამოიყოფა როგორც კონცენტრაციაზე დამოკიდებული, ისე კონცენტრაციაზე დამოუკიდებელი გზებით. 5 მგ ან ნაკლები ერთჯერად დოზას აქვს სწრაფი კლირენსი და მოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდი 3-დან 9 დღემდე.

0,5 მგ/დღეში თერაპიული კონცენტრაციების განმეორებითი მიღების შემდეგ დომინირებს ნელი ხაზოვანი ელიმინაციის გზა და ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 3-5 კვირას.

ტამსულოზინი

ტამსულოზინი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ძირითადად შარდით, დოზის დაახლოებით 9% წარმოდგენილია უცვლელი აქტიური ნივთიერების სახით.

დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ფორმულირების ინტრავენური ან პერორალური მიღების შემდეგ, პლაზმაში ტამსულოზინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი მერყეობს 5-დან 7 საათამდე. ტამსულოზინის შეწოვის სიჩქარით კონტროლირებადი ფარმაკოკინეტიკის გამო მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების კაფსულებში, ტამსულოზინის აშკარა ნახევარგამოყოფის პერიოდი კვების მდგომარეობაში არის დაახლოებით 10 საათი და დაახლოებით 13 საათი სტაბილურ მდგომარეობაში მყოფ პაციენტებში.

ხანდაზმულები

დუტასტერიდი

დუტასტერიდის ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო 24-დან 87 წლამდე ასაკის 36 ჯანმრთელ მამაკაცში დუტასტერიდის 5 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ. ასაკს არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი გავლენა დუტასტერიდის ექსპოზიციაზე, მაგრამ ნახევარგამოყოფის პერიოდი უფრო მოკლე იყო 50 წლამდე ასაკის მამაკაცებში. ნახევარგამოყოფის პერიოდი არ იყო სტატისტიკურად განსხვავებული 50-69 წლის ჯგუფის 70 წელზე უფროსი ასაკის ჯგუფთან შედარებისას.

ტამსულოზინი

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მთლიანი ექსპოზიციის (AUC) და ნახევარგამოყოფის პერიოდის შედარება კვლევებში სავარაუდოს ხდის, რომ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ფარმაკოკინეტიკური ეფექტები შეიძლება ოდნავ უფრო ხანგრძლივი იყოს ხანდაზმულ მამაკაცებში, ვიდრე ახალგაზრდა ჯანმრთელ მამაკაცებში. შინაგანი კლირენსი დამოუკიდებელია ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის შეკავშირებისგან AAG-ებთან, მაგრამ მცირდება ასაკთან ერთად, რაც იწვევს საერთო ექსპოზიციას (AUC), რომელიც 40%-ით მაღალია 55-დან 75 წლამდე ასაკის პაციენტებში, ვიდრე 20-დან 32 წლამდე ასაკის პაციენტებში.

თირკმლის უკმარისობა

დუტასტერიდი

თირკმლის უკმარისობის ეფექტი დუტასტერიდის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი. თუმცა, დუტასტერიდის 0,5 მგ სტაბილური დოზის 0,1%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ადამიანის შარდით, ამიტომ დუტასტერიდის კონცენტრაციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა არ არის მოსალოდნელი თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი "უკუჩვენებები").

ტამსულოზინი

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ფარმაკოკინეტიკა შედარებულია 6 პაციენტში მსუბუქი (30 ≤ CLcr < 70 მლ/წთ/1,73 მ2) ან ზომიერად მძიმე (10 ≤ CLcr < 30 მლ/წთ/1,73 მ2) თირკმლის უკმარისობით (6 CLcr) და >9 მლ/წთ/1,73 მ2). მიუხედავად იმისა, რომ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მთლიანი პლაზმური კონცენტრაციის ცვლილებები შეინიშნებოდა AAG-თან შეკავშირების ცვლილების შედეგად, შეუკავშირებელი (აქტიური) ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის კონცენტრაცია, ისევე როგორც შინაგანი კლირენსი, შედარებით მუდმივი რჩებოდა. ამიტომ, თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებს არ ესაჭიროებათ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის კაფსულების დოზის კორექცია. თუმცა, პაციენტები თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიით ( (CL_cr < 10 მლ/წთ/1.73 მ²) არ იყო შესწავლილი.

ღვიძლის უკმარისობა

დუტასტერიდი

ღვიძლის უკმარისობის დროს დუტასტერიდის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენა არ არის შესწავლილი (იხ. ნაწილი 4.3). ვინაიდან დუტასტერიდი გამოიყოფა ძირითადად მეტაბოლიზმით, ამ პაციენტებში მოსალოდნელია დუტასტერიდის დონის მომატება პლაზმაში და დუტასტერიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა (იხ. განყოფილებები 4.2 და 4.4).

ტამსულოზინი

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის ფარმაკოკინეტიკა შედარებულია 8 პაციენტში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით (Child-Pugh კლასები:  A და B) და 8 ჯანმრთელ პაციენტში. მიუხედავად იმისა, რომ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მთლიანი პლაზმური კონცენტრაციის ცვლილებები შეინიშნებოდა AAG-თან შეკავშირების ცვლილების შედეგად, შეუკავშირებელი (აქტიური) ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა, ხოლო შეუკავშირებელი ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის შინაგანი კლირენსი მხოლოდ ოდნავ შეიცვალა (32%). ამიტომ, ღვიძლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებს არ ესაჭიროებათ ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის დოზის კორექცია. ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

დუტაპროსტინის პრეკლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა. დუტასტერიდი და ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი ინდივიდუალურად ფართოდ იქნა შესწავლილი ცხოველების ტოქსიკურობის ტესტებში და შედეგები შეესაბამება 5-ალფა-რედუქტაზას ინჰიბიტორების და ალფა-1-ადრენერგული ანტაგონისტების ცნობილ ფარმაკოლოგიურ მოქმედებებს. შემდეგი განცხადებები ასახავს ამჟამად ხელმისაწვდომ ინფორმაციას ცალკეული  კომპონენტების შესახებ

დუტასტერიდი

ზოგადი ტოქსიკურობის, გენოტოქსიურობის და კანცეროგენურობის თანამედროვე კვლევებმა არ გამოავლინა რაიმე განსაკუთრებული რისკი ადამიანებისთვის.

მამრ ვირთხებში რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევებმა აჩვენა პროსტატის და სათესლე ბუშტუკების წონის დაქვეითება, დამატებითი სასქესო ჯირკვლის სეკრეციის დაქვეითება და ნაყოფიერების სიხშირის დაქვეითება (გამოწვეული დუტასტერიდის ფარმაკოლოგიური ეფექტებით). ამ შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

ისევე როგორც სხვა 5-ალფა რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, მამრობითი სქესის ნაყოფის ფემინიზაცია დაფიქსირდა, როდესაც დუტასტერიდი გამოიყენებოდა ორსულობის დროს ვირთხებსა და კურდღლებში. დუტასტერიდი გამოვლინდა მდედრი ვირთხების სისხლში დუტასტერიდით დამუშავებულ მამრებთან შეჯვარების შემდეგ. ორსულობის დროს პრიმატებში დუტასტერიდის შეყვანისას, მამრობითი სქესის ნაყოფის ფემინიზაცია არ დაფიქსირებულა სისხლის ზემოქმედების დროს საკმარისად აღემატება იმას, რაც სავარაუდოდ ადამიანის სპერმის მეშვეობით ხდებოდა. ნაკლებად სავარაუდოა, რომ სპერმის მეშვეობით დუტასტერიდის გადაცემამ უარყოფითი გავლენა მოახდინოს მამრობითი სქესის ნაყოფზე.

ტამსულოზინი

ზოგადი ტოქსიკურობისა და გენოტოქსიურობის კვლევებმა არ გამოავლინა რაიმე სპეციფიკური რისკი ადამიანებისთვის, გარდა იმ რისკისა, რომელიც დაკავშირებულია ტამსულოზინის ფარმაკოლოგიურ თვისებებთან.

ვირთხებსა და თაგვებზე კანცეროგენურობის კვლევებში ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდი იწვევდა პროლიფერაციულ ცვლილებებს მდედრის სარძევე ჯირკვლებში. ეს შედეგები, რომლებიც სავარაუდოდ გამოწვეულია ჰიპერპროლაქტინემიით და დაფიქსირდა მხოლოდ მაღალი დოზებით, არ ჩაითვალა როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი.

ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის მაღალმა დოზებმა განაპირობა მამრ ვირთხებში ნაყოფიერების შექცევადი დაქვეითება, შესაძლოა სპერმის შემცველობის ცვლილების ან ეაკულაციის დარღვევის გამო. ტამსულოზინის მოქმედება სპერმის რაოდენობაზე ან ფუნქციაზე არ არის შესწავლილი.

ორსულ მდედრ ვირთხებსა და კურდღლებში ტამსულოზინის ჰიდროქლორიდის გამოყენებამ თერაპიულ დოზაზე მეტი დოზით არ გამოავლინა ნაყოფისთვის ზიანის ნიშნები.

6. ფარმაცევტული ინფორმაცია

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

ტამსულოზინი (ტამსულოზინის HCl მარცვლების სახით)

მარცვლების შემადგენლობა

ტამსულოზინი HCl;

შაქრის სფეროები;

მეთაკრილის მჟავის კოპოლიმერი-ტიპი A;

პოლიეთილენ გლიკოლი 6000;

ეთილცელულოზა N-50;

დუტასტერიდი;

გაწმენდილი ტალკი;

ბუტილირებული ჰიდროქსიტოლუენი;

პოლიეთილენ გლიკოლ-6000;

ჰიდროქსიპროპილ მეთილის ცელულოზა;

ტიტანის დიოქსიდი;

Tween-80;

ნატრიუმის ლაურილ სულფატი;

Combomax გარსი No2;

ძვლის ჟელატინი;

ნატრიუმის ლაურილ სულფატი;

ტიტანის დიოქსიდი.

6.2 შეუთავსებლობა

არ მიესადაგება.

6.3 შენახვის ვადა

2 წელი.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება 30°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე. დაიცავით სინათლისა და ტენიანობისგან. შეინახეთ მედიკამენტები ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

6.5 კონტეინერის ხასიათი და შიგთავსი

7 კაფსულა თითოეულ ბლისტერში და 4 ბლისტერი ერთი ჩანართი თითოეულ კოლოფში.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

დუტასტერიდი შეიწოვება კანში, ამიტომ თავიდან უნდა იქნას აცილებული კონტაქტი დაზიანებულ კაფსულებთან. გაჟონილ კაფსულებთან კონტაქტის შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ ჩამოიბანეთ კონტაქტის ადგილი საპნითა და წყლით (იხ. პუნქტი 4.4).

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი უნდა განადგურდეს ადგილობრივი წესების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი და მწარმოებელი

„დრაგ ინტერნეიშენელ“ ლიმიტედ

ტონგი, გაზიპური, ბანგლადეში.